基于仿真技术的青霉素生产实验教学系统设计

韩晓敏，李建颖，王文忠，杨永安，孙 欢

（1. 天津商业大学 国有资产与实验室管理处，天津 300134；2. 天津商业大学 生物技术与食品科学学院，天津 300134）

青霉素作为第一个被发现的β-内酰胺类抗生素，在医疗领域发挥着极其重要的作用[1-3]。发酵生产是制药类专业学生的重要实验项目，但是由于实验学时、实验材料、实验内容、设备维护、实验场地等因素限制，传统实验不能展现青霉素生产完整流程，学生更加缺少对药厂药品的工程设计与制造的生产质量管理规范（good manufacturing practices，GMP）和工艺验证的认识[4-5]。

培养实践能力与工程素养是制药工程专业教学的重点、难点[6-9]。GMP 是药品质量的重要保障，也是培养制药专业学生实践能力与工程素养的重要教学内容[10-11]。本文以 GMP 中心思想为主线，基于仿真技术构建实验环境和实验对象，设计了青霉素生产仿真实验教学系统。

1 实验系统开发原则与架构

1.1 实验系统开发原则

实验系统设计的基本原则是：以 GMP 中心思想为主线，以教学需求、专业知识、行业术语及工程概念的涵盖为目标，以现代信息技术有效拓展与延伸实验教学的宽度与深度，实现对工业化生产从工程设计到生产操作的全流程模拟。具体说来，借助虚拟仿真系统将青霉素生产的国标、行标、GMP、SOP（standard operating procedure）等规范与制药工程专业涵盖的制药工艺学、制药分离工程、药物分析等课程相联系，实现理论知识与生产实践的有机结合（如图1 所示）。

1.2 实验教学系统架构

图1 实验系统涵盖内容示意图

青霉素生产实验教学系统以全三维、沉浸立体、人机交互认知整个药品生产全过程，通过不同模块的构建时青霉素发酵、分离、纯化的工业化生产进行仿真。青霉素生产实验教学系统由以下5 个模块组成。

（1）工程设计模块：使学生具备工艺系统设计、设备选型与布置、车间布局、GMP 与车间设计、工程施工等知识的综合应用能力。

（2）厂区漫游模块：漫游生产线上的代表性设备、设备布局、过程管道、物料流程、仪表控制等。

（3）操作仿真模块：通过完整的厂级规模生产流程、详细的岗位操作实验，使学生了解 GMP 标准中对于人流、物流和工器具流的规范要求。

（4）设备仿真模块：对发酵设备、离心设备等设备仿真，包括全三维沉浸展示设备模型、零部件展示操作等。

（5）在线考试模块：可制定针对性课程，为生产实验提供学习效果分析。

2 系统模块设计与功能

本文以 GMP 中心思想为主线，以完成青霉素生产工艺流程（如图2 所示）、教授生产中的主要知识点（如表1 所示）、实现青霉素由小试到工业化生产的教学设想为目的，介绍青霉素生产实验教学系统各个模块的设计与功能。

图2 青霉素生产工艺流程

2.1 工程设计模块

工程设计模块中包含了药厂工程设计中的相关工程设计规范、设计文档、工艺流程、辅助专业设计等资料，从基础设计理论、三维工程设计规范、施工过程可视化、多专业协同设计、建筑信息化模型（building information modeling，BIM）技术等多方位展示制药工程设计概念，帮助学生建立初步工程设计认知。

表1 主要知识点

该模块包括3 个子模块，即工程资料、专业分类、车间 GMP 布局。工程资料子模块设置了青霉素生产的方案设计内容、详细施工图；专业分类子模块中设置了不同专业，如土建、管道、公用设备等，选择不同专业的三维模型，使学生更形象地了解实际工程设计中不同专业的设计内容和布局方式；车间 GMP 布局子模块（如图3 所示）中设置了不同的布局车间及每个车间的三维布置，GMP 要求的不同洁净区以不同颜色展示。

2.2 厂区漫游模块

设置了厂区布置与布局、车间设备和生产线等的漫游学习。配置了语音对知识点进行讲解，重点包括辅助生产车间（锅炉房）、仓库、化验检测、工厂管理、道路运输、废水处理、生产线上的代表性设备、设备布局、过程管道等，可学习药厂关于人流、物流、工器具流的 GMP 设计要求，解决实际生产实习时洁净车间无法进入的难题。

2.3 操作仿真模块

该模块以青霉素生产流程，发酵→预处理→过滤→萃取→蒸发→结晶，为主线，设置了完整的厂级规模生产流程、详细的岗位操作实验。在生产操作实验模拟过程中，能够动态接入相关的 GMP 规范、工艺数据、实景视频等知识点。

学生进入该模块可分角色扮演完成青霉素生产中各车间学习（如图4 所示）和工艺操作。现以发酵车间为例介绍操作仿真模块的设计与功能。发酵车间操作包括检查、投料、发酵、逐级放大培养、取样等实验操作内容，其中涉及：①发酵罐使用及检查操作；②发酵罐的投料操作；③发酵罐的发酵操作；④发酵罐的逐级放大操作；⑤发酵罐的取样操作。

图3 车间GMP 布局子模块

图4 青霉素生产中各车间学习

图5 一级种子罐操作

进入发酵车间后，可按照SOP 操作步骤，逐一完成一级种子罐（如图5 所示）、二级种子罐、碳源配置、氮源配置和三级种子罐的交互性操作，每进行一步操作系统界面会按照 GMP 要求，相关知识点以交互点击方式出现在不同操作步骤中（如图 6 所示），点击不同的知识列表学习该阶段的GMP 知识和工艺特点。

例如，一级种子罐的主要交互操作有：①生产前检查。打开电源，进入一级种子罐PLC 进行气密检测、温度计检测、压力表检测、pH 计校正、溶氧计校正，完毕后进行正式生产。②注入自来水。进入一级种子罐PLC 进行注水操作，加水至1 m3。③培养并投入培养基。进入一级种子罐PLC 进行搅拌操作，设置搅拌转速为300 r/min，搅拌时长30 min，打开投料盖，向一级种子罐中投入事先称量好的培养基。④加注自来水。进入一级种子罐PLC 进行注水操作，加水至2.4 m3。⑤实消。进入一级种子罐PLC 进行消毒操作，控制温度（123±2） ℃，消毒30 min，消后体积约为2.8 m3。⑥降温。进入一级种子罐PLC 进行降温操作，当温度降至28～30 ℃后可进行接种操作。⑦接种。用蠕动泵将接种瓶与一级种子罐接种口相连接，启动蠕动泵进行接种，接种完毕后拆除蠕动泵与接种瓶。⑧发酵。进入一级种子罐PLC 进行发酵操作，通无菌空气，通气量为0.2 VVM（通气比）；搅拌转速300～350 r/min；自然pH；温度（27±1） ℃；培养60 h。⑨取样检测。培养4 h 后安装取样器进行取样分析，测pH 值、氨氮、效价、菌丝浓度等，每4 h 取样一次，直到一级种子罐发酵完毕。通过参数设置，按照生产值，系统自动核算注水量、搅拌转速和时间、消毒温度和时间、降温温度等数据，完成交互操作。

发酵车间工艺为三级发酵：一级种子罐—二级种子罐—三级种子罐。一级种子罐、二级种子罐培养时间短，培养基一次投入，中间不补料，三级种子罐考虑到各种由于底物浓度过高引起的底物抑制情况以及产物合成期对营养成分的需求，采用中间补料，主要补油、补糖、补氨水调节pH 值。

2.4 设备仿真模块

该模块设有工作原理、主要部件、设备拆装、扩展知识等不同功能子模块，可交互性学习发酵设备、离心设备等设备的工作原理、主要零部件构成，并能实现交互设备拆装操作（如图 7 所示）。扩展知识子模块将教师课件与视频等不同内容链接，实现课堂和实验的双重交互。

图6 系统按照GMP 要求出现相关知识点

图7 三效降膜蒸发器设备仿真

2.5 在线考试模块

在线考试模块以考核方式通过教师发布虚拟实验或实物实验的操作或文字试题，由学生完成，检测学生基础知识的掌握情况。

3 系统应用

3.1 学习模式和效果

实验教学系统采用线上集中学习和客户端自主预习的学习模式。线上学习主要以青霉素生产SOP 操作和 GMP 管理知识学习、设备仿真学习、在线考试为主体。线下预习采用客户端的方式，学生利用碎片化时间学习厂区布置、车间布局等知识，同时能够完成青霉素生产全厂区车间漫游、GMP 知识点查询、风向选择、消防通道以及各生产车间语音功能介绍等知识的获取。分散教学的实施使学生有了更大的学习自主性与灵活性，教师容易设计翻转课堂，提高学习效率。

3.2 优化实验教学体系

虚拟仿真实验信息量丰富，借助仿真技术为学生提供自由度更大的学习方式，创新了教学体系[12-14]；利用虚拟仿真技术，完善教学方式，以“理论教学—实验教学—工程设计—工业化生产仿真实验”4 个阶段课程教学为学生提供整体的制药工程教学体系，同时强化学生的自学能力及创新创业能力。

4 结语

青霉素生产仿真实验教学系统的设计与应用虽然对于培养学生的工程素养有一定帮助，但是进一步优化教学效果、丰富教学内容、建设评价体系仍刻不容缓。制药工程教育要求理论与实践相结合、知识传授和能力培养结合、生产实践和科学研究相结合，培养制药工程复合型人才[15-16]，因此结合虚拟仿真技术的优势持续完善实验教学项目是一项任重而道远的任务，如何借助现代化技术培养优秀的制药工程人才也是今后要解决的一项重要课题。