联合免疫抑制和放疗治疗甲状腺眼病的临床效果观察①

张艳姣 祝 叶 熊 青 郑琳麟 刘志明

(中南大学湘雅医学院附属海口医院老年内分泌科，海口 570208)

甲状腺眼病(thyroid-associated opthalmopathy,TAO)是Graves病累及的甲状腺外疾病，在女性中发病率约为1%，约25%～50%的Graves病会进展为TAO[1]。TAO主要病理改变是眼睛软组织和眼外肌的免疫炎症反应，其发病是机体整体及局部的免疫反应、眼眶成纤维细胞的作用及环境综合作用的结果[2]。TAO可导致视力残疾和面容受损，严重影响患者生活，临床治疗的原则为抑制眼眶炎症，减少眼外肌、眼眶脂肪和其他眼周软组织中的组织重塑，以保护和恢复视功能，减轻患者痛苦，改善容貌外观[3]。糖皮质激素可抑制免疫炎症反应，减少眼眶成纤维细胞生成，是治疗TAO的常用药物，环磷酰胺可有效改善局部结膜充血、畏光、流泪等刺激症状，两药联合应用具有较好的协同作用，是目前临床常用治疗方案[4]。除免疫抑制外，眼眶放疗治疗活动性甲状腺眼病亦可改善患者的动眼能力，但免疫抑制联合放疗治疗TAO鲜有报道[5]。本研究评估了联合免疫抑制和放疗用于中重度TAO的临床效果，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1资料

1.1.1一般资料 选择2015年1月～2018年3月在我院就诊的中重度TAO患者作为研究对象。纳入标准：①患者有典型的甲亢特征，眼病程度为中重度，临床活动性评分≥3分，严重度分级依据EUGOGO专家一致意见[6]；②年龄>18岁但<75岁，性别不限；③患者对研究知情并签署知情同意书。排除标准：①合并甲状腺视神经病变、硫嘌呤甲基转移酶活性异常者；②入组前3个月内应用过放射性碘、免疫调节、细胞毒性药物治疗者；③精神疾病、认知功能障碍者；④对研究药物过敏者；⑤合并高血压、糖尿病、严重骨质疏松、严重感染者；⑥妊娠或哺乳期女性或计划2年内妊娠者；⑦合并恶性肿瘤者；⑧拟纳入或已纳入其他临床研究者[7-9]。共纳入患者94例，采用随机数字表法结合患者意愿将患者分为免疫组(n=47)和联合组(n=47)。两组患者性别、年龄、突眼病程、甲亢病程、活动性评分及治疗前甲状腺功能等相比差异均无统计学意义(P>0.05,表1、2)。本研究经本院伦理委员会批准。

表1 两组患者基线资料相比较

1.1.2药物 口服甲硫咪唑(天津天药药业股份有限公司，批号：041127)；泼尼松(上海上药信谊药厂，批号：018200201)；环磷酸酰胺(德国百特，注册证号：H20160467)；甲泼尼龙(辉瑞制药有限公司，进口药注册证号：H20170199)。

1.2方法

1.2.1建模 所有患者均为Graves性甲亢引起的TAO，所有患者先用口服甲硫咪唑治疗至甲状腺功能恢复正常，免疫组患者进行甲泼尼龙联合环磷酰胺静脉循环冲击治疗，甲泼尼龙0.5 g+生理盐水250 ml静脉滴注，环磷酰胺0.2 g+生理盐水500 ml静脉滴注，1次/d，连用3 d，间隔4 d后重复上述方案，连续治疗3个疗程，为进一步巩固药物治疗效果，口服环磷酰胺片50 mg，1次/d，服用时间1个月，泼尼松片10 mg，1次/d，常规服药减量至停药[10]。联合组在免疫组的基础上，在冲击治疗后球后给予球后眼眶放疗，剂量20 Gy，采用容积旋转调强照射技术(VMAT)，分10～12次照射，放疗时间 2～3周。

表2 两组患者治疗前甲状腺功能

1.2.2观察指标 入组时、第4周、第24周时观察患者的浸润性突眼分级、眼部病变活动度评分(CAS)、视力，记录患者突眼度、眼睑裂宽度、甲状腺体积，评价临床治疗效果，临床效果评估标准：①显效指症状体征减轻或消失，视力提高0.2～0.4，眼球突出度减轻≥3 mm，眼球运动度受限明显改善，球结膜水肿、充血明显减轻，复视明显缓解；②有效指症状和体征有所减轻，视力提高0.1～0.2，眼球突出减轻1～2 mm，眼球运动、球结膜次血、复视有所减轻；③无效指未达有效标准，显效+有效患者所占百分比为有效率[11]。治疗前、治疗24周，用流式细胞仪检测并比较两组患者CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比值水平。治疗24周期间，密切关注患者治疗期间的不良反应发生情况，统计并比较两组患者恶心呕吐、皮疹、头晕、肝功损伤、肾功损伤等相关不良反应发生率。

2 结果

2.1两组不同时间突眼度、睑裂高度、CAS评分、视力相比较 两组治疗前突眼度、睑裂高度和甲状腺体积CAS和视力相比较差异均无统计学意义(P>0.05)，两组第4周、第24周时突眼度、睑裂高度、甲状腺体积、CAS评分、视力水平与治疗前相比较均显著降低(P<0.05)。两组第4周时突眼度、睑裂高度、甲状腺体积相比差异均无统计学意义(P>0.05)。联合组第24周突眼度、睑裂高度、CAS评分低于免疫组，视力高于免疫组，差异有统计学意义(P<0.05)，两组第24周甲状腺体积相比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组不同时间突眼度、睑裂高度、CAS和视力相比较

2.2两组有效率相比较 联合组临床有效率高于免疫组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组有效率相比较[例(%)]

2.3两组患者治疗前后免疫功能比较 两组治疗前CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比值水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗24周，免疫组CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比值显著低于治疗前，且低于联合组治疗24周，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 两组患者治疗前后免疫功能比较

2.4两组患者相关不良反应发生率 两组患者治疗24周期间恶心呕吐、皮疹、头晕、肝功损伤、肾功损伤发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)，联合组患者未见其他放疗相关的不良反应。治疗过程中采用护胃、补钙、补钾或口服数天小剂量螺内酯等措施，两组均无低钾、骨折、糖尿病、感染、消化道出血溃疡、血尿、高血压等症状。见表6。

表6 两组患者相关不良反应发生率[例(%)]

3 讨论

TAO主要见于Graves病和桥本甲状腺炎患者，主表现为流泪、视力减退、视力衰弱、眼部水肿及畏光等，严重影响患者的工作和生活[12]。TAO的发病机制目前尚未完全阐明，多数学者认为其是细胞免疫和体液免疫在遗传因素、环境因素下共同作用的结果，皮质类固醇抑制免疫炎症反应是治疗中重度TAO的主要方式，高剂量皮质类固醇约对80%患者有效[13]。皮质类固醇激素治疗TAO的传统给药方式有口服、球后及结膜下局部注射及静脉给药，静脉注射皮质类固醇激素耐受性更好、有效率高且药源性库欣综合征发生率低，是目前循证医学推荐的最有效的给药方式[14]。环磷酰胺是常用的免疫抑制剂，临床常用于自身免疫性疾病的治疗，研究显示，糖皮质激素联合环磷酰胺冲击治疗可缓解TAO患者的炎症状态，改善免疫功能，有益于提高治疗效果和减少糖皮质激素的总剂量[11，15]。

眼眶成纤维细胞对电离辐射敏感，通过放射线治疗可减少成纤维细胞的增殖。放疗治疗周期较长，起效缓慢，联合免疫抑制治疗可弥补此缺点，但免疫抑制联合放疗的临床效果仍然存在争议。有研究认为放疗可增强皮质类固醇效果，延长皮质类固醇药物作用时间，改善眼部症状，与皮质类固醇联合应用可提高临床效果，郭玲玲等[4]的研究与该结果相符。但Gorman等多项研究认为皮质类固醇联合放疗未能增加临床疗效，北美部分学者建议放弃放射治疗[16，17]。

本研究显示，两组患者在治疗4周后，甲状腺体积明显降低，提示重复冲击治疗对甲状腺功能有积极作用，这可能与糖皮质激素调控甲状腺组织的炎症，减小甲状腺肿体积有关。治疗第4周时2组突眼度、睑裂高度、CAS评分及视力相比无显著差异，而但第24周时联合组突眼度、睑裂高度、CAS评分均低于免疫组，视力水平高于免疫组，联合组免疫功能显著高于免疫组，结果提示，免疫抑制联合放疗可提高临床疗效，与郭玲玲等的研究一致。考虑与以下因素有关：①Gorman等[17]的报道为早期研究，因为放疗设备和技术制约，无法做到剂量精确性或有效保护周围临近重要器官，限制了放疗的效果；②最大限度的将放射线剂量集中于靶区而尽可能减少正常组织的放射线受量是提高局部控制率的重要保障，本研究采用VMAT，每次治疗仅需要一次摆位，通过旋转机架角到射野要求角度进行照射即可，减少了摆位误差，且在不间断出束的同时可动态调节机架运动、照射剂量率和射野的形状，既可满足处方剂量覆盖靶区，又可保护临近器官减少不必要的投照。

综上所述，免疫抑制联合放疗可增加TAO的临床疗效，维持患者免疫功能，值得进一步研究探讨。本研究的病例数较少，且为单中心研究，研究结论尚需纳入更多病例多中心的前瞻性随机对照研究进一步论证。