四磨汤联合莫沙必利治疗糖尿病胃轻瘫患者的Meta分析

叶 勇 邵雯雯 熊 雄 陈 冬 龚 捷

(三峡大学 第一临床医学院[宜昌市中心人民医院] 放射科，湖北 宜昌 443003)

糖尿病胃轻瘫(diabetic gastroparesis，DGP)是糖尿病(diabetes mellitus，DM)常见的消化道慢性并发症之一，主要为胃排空延迟、胃窦动力下降及胃电活动异常导致的临床症候群[1]。DGP主要表现为早饱、腹胀、恶心呕吐、嗳气、厌食等，其发病率高达50%～76%[2，3]，患者生活质量明显下降。目前临床对DGP的治疗以控制血糖为主，辅以促胃肠动力药。莫沙比利通过抑制乙酰胆碱脂酶与拮抗多巴胺受体来促进乙酰胆碱的释放，从而增加胃肠蠕动，提高消化系统整体协调性，促进胃排空，保持消化道通畅[4]。中药方剂四磨汤可以改善DGP患者消化道症状、增强胃动力[5]。现有研究发现单纯的西医疗法多是对症治疗，具有一定的副作用，很难满意地控制症状，联合使用四磨汤和莫沙必利，可很好地控制患者血糖及消化道症状，且不良反应少[6]。但单个研究不能很好判断其疗效，需系统全面的分析才能得出准确的结论。本研究拟通过系统评价四磨汤联合莫沙必利对治疗DGP患者的疗效，以期为临床治疗提供客观依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

以“simo decoction or simotang”、“mosapride or mosapride citrate or AS 4370 or AS-4370 or 4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N-((4-(4-fluorobenzyl) -2-morpholinyl)methyl)benzamide”、“diabetic gastroparesis or DGP”为英文关键词,以“四磨汤”、“莫沙必利或莫沙比利或贝络纳或美唯宁或加斯清或快力或瑞琪或新络纳”、“糖尿病胃轻瘫或糖尿病性胃轻瘫”为中文关键词，分别通过CNKI、万方、维普、Pubmed、Web of Science数据库检索，末次检索时间为2020年2月。

1.2 纳入标准

纳入的研究需满足下列条件：①四磨汤联合莫沙必利与莫沙必利治疗进行比较；②DGP患者；③随机对照试验(randomized controlled trials，RCTs)或半RCTs或自称为RCTs；④观测指标：有效率、复发率、空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、餐后2 h血糖(2 h postprandial blood glucose，2 hPG)、肌酐(creatinine，Cr)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血清谷丙转氨酶(serum glutamic-pyruvic transaminase，SGPT)、胃排空时间、胰岛素抵抗指数(insulin resistance index，IRI)。

1.3 排除标准

①个案报道；②重复报道的文章只取1篇；③治疗方案非四磨汤联合莫沙必利与单用莫沙必利相比较；④非RCTs；⑤动物试验、机制研究、综述等非临床研究。

1.4 文献筛选及质量评价

由两位研究者同时独立进行检索，首先独立检索标题和摘要，初步筛选出相关研究；后通读全文了解试验设计细节，根据文献纳入标准评价是否纳入；遇分歧时请第三位作者决议。对纳入的RCTs采用Cochrane风险偏倚评估工具进行质量评价，采用漏斗图评估发表偏倚。

1.5 统计学方法

利用Review Manager 5.3进行Meta分析，计数资料以比值比(odds ratio，OR)、计量资料以均数差(mean difference，MD)和标准化均数差(standardized mean difference，SMD)及95%置信区间(confidence interval，CI)作为资料的效应量。计算I2统计量进行异质性检验，P>0.1且I2<50%时，认为异质性较小，采用固定效应模型；否则认为异质性较大，采用随机效应模型。

2 结果

2.1 研究入选与基本特征

通过独立检索标题和摘要，再通过仔细阅读全文，了解试验设计细节，最终共纳入9篇RCTs[7-15]。基本特征见表1、筛选流程见图1、其质量评价见图2。

表1 纳入文献基本特征

2.2 Meta分析结果

2.2.1 治疗有效率

本研究共纳入7个RCTs[8-12,14,15]分析治疗有效率，包括632例患者，各项研究无明显异质性(P=0.46，I2=0%)，采用固定效应模式分析。Meta分析显示，试验组治疗DGP的有效率显著高于对照组，具有统计学差异(OR=4.86，95%CI：2.71～8.74，P<0.00001)，见图3A。

2.2.2 治疗后复发率

本研究共纳入3个RCTs[9,10,14]分析治疗后复发率，包括264例患者，各项研究无明显异质性(P=0.93，I2=0%)，采用固定效应模式分析。Meta分析显示，试验组治疗DGP的复发率显著低于对照组，具有统计学差异(OR=0.15，95%CI：0.06～0.36，P<0.000 1)，见图3B。

2.2.3 调节FBG的能力

本研究共纳入6个RCTs[7-10,12-13]分析调节FBG的能力，包括651例患者，各项研究异质性较高(P=0.05，I2=56%)，遂根据莫沙必利的剂量(高剂量10mg，3次/d；低剂量5mg，3次/d)不同进行亚组分析。结果显示：高剂量组各项研究轻度异质性(P=0.20，I2=35%)，试验组调节FBG能力显著优于对照组，有统计学差异(SMD=-0.37，95%CI：-0.59～-0.15，P=0.001)；低剂量组各项研究无明显异质性(P=0.99，I2=0)，试验组调节FBG的能力同样显著优于对照组(SMD=-0.88，95%CI：-1.22～-0.55，P<0.000 01)，见图4A。

2.2.4 2 hPG的比较

本研究共纳入2个RCTs[9-10]分析2 hPG，包括194例患者，各项研究无明显异质性(P=0.99，I2=0%)，采用固定效应模式分析。Meta分析显示，试验组与对照组在调节2 hPG上无统计学差异(SMD=-0.03，95%CI：-0.31～0.25，P=0.83)，见图4B。

2.2.5 治疗后对Cr的影响

本研究共纳入2个RCTs[7，8]分析治疗后Cr水平，包括307例患者，各项研究无明显异质性(P=0.98，I2=0%)，采用固定效应模式分析。Meta分析显示，试验组在治疗DGP时对Cr的影响要大于对照组(MD=5.87，95%CI：3.59～8.16，P<0.000 01)，但两组Cr均在正常范围内，见图5A。

2.2.6 治疗后对BUN的影响

本研究共纳入2个RCTs[7，8]分析治疗后BUN水平，包括307例患者，各项研究无明显异质性(P=0.99，I2=0%)，采用固定效应模式分析。Meta分析显示，试验组在治疗DGP时对BUN的影响小于对照组(SMD=-0.46，95%CI：-0.69～-0.24，P<0.000 1)，见图5B。

2.2.7 治疗后对SGPT的影响

本研究共纳入2个RCTs[7，8]分析治疗后SGPT水平，包括307例患者，各项研究无明显异质性(P=1.00，I2=0%)，采用固定效应模式分析。Meta分析显示，试验组在治疗DGP时对SGPT水平的影响小于对照组(MD=-2.90，95%CI：-4.64～-1.17，P=0.001)，见图5C。

2.2.8 胃排空时间的比较

本研究共纳入4个RCTs[9,10,12,13]分析胃排空时间，包括344例患者，各项研究无明显异质性(P=0.98，I2=0%)，采用固定效应模式分析。Meta分析显示，试验组的胃排空时间明显短于对照组(MD=-13.13，95%CI：-15.49～-10.78，P<0.000 01)，见图5D。

2.2.9 IRI的比较

本研究共纳入2个RCTs[9，10]分析IRI，包括194例患者，各项研究无明显异质性(P=1.00，I2=0%)，采用固定效应模式分析。Meta分析显示，试验组与对照组在IRI上无统计学差异(SMD=-0.11，95%CI：-0.39～0.17，P=0.45)，见图5E。

2.3 发表性偏倚

对纳入研究的有效率绘制漏斗图分析(图6)，结果显示纳入研究对应的点均在漏斗以下但漏斗图不对称，说明可能存在发表性偏倚，或存在研究纳入文献较少的问题。

3 讨论

目前DGP的发病机制尚不明确，可能与植物神经损害有关[16，17]。广泛的内脏神经节段性脱髓鞘改变累及迷走神经和肠肌间神经丛，导致两者神经反射减弱，引起胃、十二指肠收缩失调，胃窦收缩幅度及频率降低，导致胃排空延迟。Ziessman等[18]用111In-DPTA标记的“水”发现90%DGP患者存在固体及液体的胃排空延迟。临床上针对DGP主要有饮食、药物、外科手术治疗。饮食治疗适用于早期DGP患者，且长期疗效不显著；外科手术为有创治疗，适用于顽固性DGP患者；药物治疗是目前最实用、方便的治疗方法。

莫沙必利是一种新型促胃肠动力药，为高选择性5-羟色胺受体激动剂，服用后3 min迅速崩解，通过兴奋胃肠道胆碱能中间神经元和肌间神经丛的5-HT4受体，刺激副交感神经释放乙酰胆碱，从而促进胃肠运动，促进胆囊排空，同时不影响胃酸的分泌，具有服用方便、吸收快的特点[19]。另外，莫沙必利与心脑组织中的多巴胺D2、肾上腺素α1、5-HT1、FHT2受体无亲和力，因而无相应受体受抑导致的心血管不良反应和锥体外系反应[4,20]。传统方剂四磨汤源自宋代《济生方》，主要由木香、乌药、枳壳、槟榔四味成分组成，为应用于胃肠动力障碍性疾病的经典中药代表。木香能有效解除小肠平滑肌痉挛、增加消化腺的分泌；乌药散寒止痛，能有效降低小肠紧张性；枳壳和槟榔均具有促进胃肠平滑肌收缩的效应[21，22]，另外槟榔提取物能显著抑制诱生型一氧化氮合酶[23],同时抑制NO释放[24]，对胃窦平滑肌进行调节。四磨汤也可通过激活毒蕈碱M3受体[25，26]，部分通过烟碱性受体(N受体)促进胃窦平滑肌收缩活动增加[27]。同时，四磨汤还可通过促进P物质、胃动素等兴奋性胃肠激素释放而促进胃排空[28]。

对于基础疾病较少的DGP患者，莫沙必利能在较短的时间内帮助患者改善临床症状，但临床上大多数DGP患者病程长，基础疾病多，病情也比较复杂，单纯给予促胃肠动力药达不到理想治疗效果。且莫沙必利主要由肝脏细胞色素P450代谢，长期服用可能会影响肝肾功能[9]。四磨汤具有多靶点、多机理的特点，将四磨汤和莫沙必利联用，在莫沙必利发挥促进胃肠动力作用的基础上，四磨汤表现出增加肠蠕动的综合调节功能。本项Meta分析研究比较了四磨汤联合莫沙必利在DGP患者治疗中的有效性，结果显示试验组治疗DGP的有效率更高、胃排空时间显著缩短，且治疗后复发率显著降低。有效控制患者的血糖水平可明显改善症状。本研究发现四磨汤联合莫沙必利在调节FBG上显著优于单用莫沙必利，同时，对Cr、BUN、SGPT的影响也更小。但本研究也显示四磨汤联合莫沙必利治疗DGP后其2 h PG、IRI与对照组并无统计学差异，这可能与DGP患者的胰岛素抵抗或β细胞功能受损有关[29]。此外在蒲红兵[9]的临床研究中还发现，患者服用四磨汤和莫沙必利后，患者胃动力学指标胃泌素、胃动素明显改善。因此，四磨汤联合莫沙必利治疗DGP的疗效性显著优于单用莫沙必利，同时对肝肾功能的影响更小。

本Meta分析的局限性：①纳入的RCTs质量不高，在统计数据时可能出现偏倚；②纳入的研究未描述具体的随机方法，存在实施偏倚、测量偏倚及发表偏倚的可能性；③纳入的研究缺乏长期随访资料。所以需要严格控制纳入、排除标准，纳入更多高质量的RCTs，以得出更准确的结论。

综上所述，四磨汤联合莫沙必利治疗DGP的有效性明显优于单用莫沙必利，对肝肾功能的影响也较小，在治疗中可优先选择联合用药。基于本研究的局限性，本研究结论仍需大样本、高质量的RCTs进一步验证。