癫痫与运动障碍共存GNAO1 脑病1 例报告并文献复习

蒋 姣 李 杨 王 丹 张 刚 郭 虎

南京医科大学附属儿童医院神经内科（江苏南京 210008）

运动障碍是一组神经系统疾病，其特征是异常运动，通常由基底神经节或其连接的功能改变引起。癫痫发作是大脑中异常或过度的同步神经元活动引起的体征和/或症状。临床上部分癫痫发作与运动障碍相似或部分运动障碍与癫痫发作相似，尤其是在遗传因素引起的癫痫或运动障碍患儿中这些临床表现上的相似性以及共病因现象，给临床诊治带来了一些困难，特别是脑电图阴性的情况下，运动障碍及癫痫发作往往不易区分。近年来研究发现，GNAO1基因突变具有异质性，不同位点突变临床表型不同，除早发癫痫脑病，也可表现为不伴有癫痫发作的早期发育迟缓及严重的运动障碍[1-2]。现回顾分析南京医科大学附属儿童医院神经内科诊治的1例GNAO1基因G203R变异患儿的临床资料，并检索相关文献，探讨基因型-表型相关性。

1 临床资料

患儿，男，7 月龄。因反复抽搐2 月余入院。患儿入院前2 月余无明显诱因下出现抽搐1 次，表现为双眼上翻、口唇发绀、流涎、四肢强直、呼之不应，持续约30分钟后缓解，缓解后患儿精神反应可。外院视频脑电图示多灶及广泛性棘波、尖波、多棘波及多棘慢波发放，监测到清醒期2次局灶性电发作（图1A、B）；头颅磁共振成像（MRI）示结构无明显异常。先后采用丙戊酸钠、左乙拉西坦、奥卡西平、氯硝西泮联合抗癫痫治疗，仍有发作，表现为双眼凝视、流涎、意识丧失、四肢不硬，持续约1分钟可缓解，日发作数次至10余次。入院体格检查：体温36.9℃，心率125次/min，呼吸28次/min，体质量7 kg；神志清，精神反应尚可，皮肤黏膜未见皮疹及出血点，浅表淋巴结未及肿大；颈软，拉坐时头后垂明显；心、肺、腹未见异常；四肢肌力3 级,肌张力减低，双侧克氏征、布氏征、巴氏征阴性。患儿生长发育明显落后于同龄儿童，目前不能竖头、不能独坐、不会翻身，追声、追物可，能逗笑。入院后加用托吡酯，未再出现抽搐，但日间时有阵发性异常，表现为头后仰、双下肢伸直、肌张力增高或者四肢扭动、舞蹈，张口、咂嘴吐舌，入睡后缓解。视频脑电图检查示背景异常，弥漫性δ活动，节律性和反应性差，双侧枕区、后颞区1.5～3 Hz多形性慢波连续发放，夹杂尖波，未监测到癫痫发作事件（图1C）。头颅MRI示脑外间隙稍增宽。临床诊断为癫痫、运动障碍、生长发育落后，病因考虑为遗传性。逐渐减停左乙拉西坦。

图1 患儿视频脑电图表现

为明确病因，经医学伦理审核以及家长知情同意后，抽取患儿及其父母外周血各2 mL，送北京凯昂医学检验实验室采用二代测序平台对患儿基因组DNA进行全外显子组测序，并根据全外显子组测序结果设计PCR扩增引物，对患儿及父母进行Sanger检测及验证。结果检测到GNAO1基因c.607G>A（p.G203R）变异，经家系验证为新发突变。见图2。该位点变异已有文献报道，且根据ACMG指南评级为Pathogenic（致病性变异）。患儿最终诊断GNAO1脑病。

图2 患儿及父母基因检测结果

2 讨论

以“GNAO1G203R”为检索词在在中国知网、万方数据库和PubMed中检索（截止2019年5月），检索到关于GNAO1G203R突变导致儿童GNAO1脑病文献5篇，共6例[1,3-6]。总结本例患儿及检索到的6例，共7例患儿中，运动障碍6例（1例未描述），包括舞蹈4例、肌张力不全3例、口腔面部运动障碍2例；7例患儿均有癫痫，口服托吡酯治疗3例、丙戊酸3例、左乙拉西坦2例、氯巴占2例、唑尼沙胺2例。见表1。

GNAO1基因编码的是异三聚体鸟嘌呤结合蛋白（G蛋白）α亚基多肽链O（Gαo），Gαo在脑组织中表达十分丰富，可以构成高达0.5%～1%的膜蛋白，尤其是在海马、纹状体及小脑表达最多[7]。Gαo可耦合到多种重要的G蛋白偶联受体（G protein coupled receptors,GPCR），包括GABAB、α 2 肾上腺素、腺苷A1（adenosine A1 receptor，A1R）和多巴胺D2、（dopamine D2 receptor，D2R），而这些受体在神经递质的释放及运动、神经发育中均起关键性的作用[7]。早在1998年就有学者发现老鼠缺乏Gαo可表现出多种神经系统异常，包括全身性震颤、癫痫发作及严重的运动障碍等[8]。自2013年首次报道GNAO1基因变异导致大田原综合征及早发型癫痫脑病17型以来[3]，目前已发现导致癫痫与脑病的GNAO1基因变异25种，主要为新发变异。也有研究发现，同胞均为新发变异，且变异位点一致，故不能除外父母嵌合体可能[2,9]。研究发现，GNAO1基因不同位点变异临床表型不同，有研究分析25例GNAO1基因变异患者临床表现与其包含的15种变异类型，发现G蛋白表达减低或功能缺失与癫痫发作相关，而G蛋白表达升高或影响不大的变异更多的在有运动障碍或无癫痫发作的患儿中发现[10]。运动障碍发生与蛋白功能获得或缺失，从而分别抑制或刺激cAMP 的产生，影响cAMP 途径、调节突触囊泡融合及神经递质释放有关[7]。研究报道，运动障碍与特定的基因位点变异相关，特别是AA207-246区域[11]。目前报道的与运动障碍相关的GNAO1基因变异位点主要包括R209H/L/G/C、E246K、G203R、E237K等[7]。其中G 203 R 变异为蛋白功能获得性变异[10]，运动障碍往往是突出表现，运动障碍的常见表现是肌张力不全、舞蹈症，其次是口腔、面部运动障碍和肌阵挛[12-13]。表现为运动障碍的患儿脑电图可正常，或有广泛性棘慢波、多棘慢波发放，但同期发作事件无放电；表现为癫痫发作的患儿脑电图可呈多灶性放电。患儿早期的MRI 常无特异性改变，但部分可出现弥漫性的脑萎缩、胼胝体变薄及髓鞘形成延迟[1,12]。本例患儿临床、脑电图、头颅MRI表现与这些报道相似。对于这些基因变异导致的运动障碍合并癫痫发作时选用托吡酯可能有较好效果[12]。研究发现，托吡酯除可以减少癫痫发作外，对减少这一类基因变异引起的运动障碍也可能有效[14]。在电生理试验中发现，GNAO1基因变异导致其介导的钙电流抑制下降，而托吡酯的功效可能与其电压激活的Ca2+通道的抑制性调节有关[3]。本例及文献报道患儿在口服托吡酯和联合其他抗癫痫药物后癫痫发作得到控制，但运动障碍及发育落后持续存在。

表1 7例GNAO1基因G203R变异患儿临床特点

除G203 R 变异外，目前研究发现E246 K、R209H/L/G/C、G203R等变异引起运动障碍的同时，也可以引起癫痫脑病，而E 237 K 变异仅引起运动障碍[7]。除GNAO 1基因变异导致癫痫或/和运动障碍外，有文献报道GNAL、GNB 1、ADCY 5、PDE 10 A、PRRT 2、CACNA 1 A、CACNA 1 B、KCNMA 1、SYT 1、SNAP25等基因也可以引起癫痫或/和运动障碍[7,15]。关于这些基因变异引起癫痫或/和运动障碍的机制，现有的研究发现与GNAO1基因变异相似。2017 年国际抗癫痫联盟对发作和癫痫的新分类中提出了发育性癫痫脑病这一概念[16]，强调基础病因及癫痫都可独立的影响发育。若发现基因突变以癫痫为主要表现，且影响发育，则可使用基因名称+发育性癫痫脑病命名，而若基因改变是引起运动障碍、发育落后的主要原因，则可使用基因名称+脑病。如目前已报道的KCNQ2基因发育性癫痫脑病[17]、GNAO1脑病[18]。这样命名可指导临床从疾病名称上即认识疾病的主要表现及可能的治疗方案。随着基因检测技术的开展，越来越多与癫痫和运动障碍相关的基因变异被发现，对不同基因变异引起的癫痫和运动障碍分子机制的研究，明显提高了临床诊疗的针对性。