Graves病患者促甲状腺激素受体抗体与肝功能指标的关系

董自蓬，马玲，陈钰琼，丁丽娜，王奕，尚文斌

（1.南京中医药大学附属医院 内分泌科，江苏 南京 210029，2.南京中医药大学第一临床医学院 代谢病中医研究重点实验室，江苏 南京 210023）

Graves病是常见的甲状腺自身免疫性疾病，多伴有促甲状腺激素受体抗体 （thyrotropin receptor antibody，TRAb） 水平升高，影响多器官功能。研究发现，15%～79% Graves病患者合并不同程度肝功能异常[1]，对其危险因素有不同的认识，一般认为过量甲状腺激素是引起肝功能异常的主要因素[2-3]，有研究发现TRAb 直接参与肝功能损伤的形成，可能是Graves病肝损伤的危险因素[4-5]，但也有研究发现两者间并无直接关联性[6]，同时也缺乏TRAb与肝功能各指标之间关系的分析。本研究探讨Graves病患者TRAb与肝功能损伤，尤其与不同肝功能指标间的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2014年1月—2018年6月南京中医药大学附属医院内分泌科收治的Graves病患者231例。所有患者的诊断标准参照2007年中国甲状腺疾病诊疗指南[7]及《内科学》第8版[8]，确定如下：①高代谢的症状及体征；②升高的甲状腺素 （TT4） 、游离甲状腺素 （FT4）和降低的促甲状腺激素 （TSH） ；淡漠型甲亢高代谢症状不明显。③弥漫性甲状腺肿，少数可无甲状腺肿大。④伴有TRAb 升高；或伴有甲状腺过氧化物酶抗体 （thyroid peroxidase antibody，TPOAb） 阳性。⑤眼球突出或其他浸润性眼征；⑥胫前黏液性水肿等。前4条为诊断必须条件，⑤⑥为诊断辅助条件。Graves病合并肝损伤诊断标准：①符合Graves病；②肝功能指标：丙氨酸氨基转移酶 （ALT） 、天冬氨酸氨基转移酶 （AST） 、碱性磷酸酶 （ALP） 、r-谷氨酰转肽酶 （GGT） 、总胆红素 （TBIL）和直接胆红素 （DBIL）。出现1项或者l项以上异常，即诊断为Graves病合并肝功能异常。

所有入组的患者为初发的Graves病患者或为Graves病治愈后复发且近3个月未予抗甲状腺药物治疗的患者，排除患有Graves病甲亢以外的其他自身免疫性疾病、其他内分泌代谢性疾病、药物及饮酒引起肝功能异常者，各种感染患者等。

1.2 研究方法

记录所有患者的性别构成比、年龄、既往史、饮酒史等基本信息，入院第2天清晨空腹取静脉血检测肝功能 （包括AST、ALT、ALP、GGT、TBIL、DBIL） 、甲状腺功能 （包括FT3、FT4） 、TRAb、血常规等。其中肝功能检查采用化学法，甲状腺功能及抗体检查采用免疫荧光法，TRAb 采用放射受体分析法。并根据肝功能是否受损，分析两者间的差异。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 22.0 统计软件，计量资料用K-S检验正态性，符合正态分布以均数±标准差 （±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用方差分析；不符合正态分布采用中位数和四分位数[M （P25，P75） ]表示，两组间比较采用Wilcoxon 秩和检验，多组间比较采用Kruskal-WallisH检验。计数资料以例表示，比较采用χ2检验。影响因素分析采用多因素Logistic回归模型，受试者工作特征 （ROC） 曲线分析TRAb 预测ALP升高的准确性，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 Graves病患者肝功能损伤组与肝功能正常组的临床指标比较

231例Graves病患者中，58.4%患者存在不同程度的肝损伤，且肝功能损伤组的TRAb 水平和FT3和FT4水平均高于肝功能正常组 （P＜0.05）。见表1。

2.2 根据TRAb 水平四分位分组的Graves病患者临床指标比较

根据TRAb 水平四分位分组后发现，随着TRAb水平的升高，FT3及FT4组间比较差异有统计学意义 （P＜0.05），3、4分位的FT3及FT4水平均高于1分位，差异有统计学意义 （P＜0.05），而肝功能指标中只有ALP 在四分位分组后的组间比较，差异有统计学意义 （P＜0.05），4分位的ALP值分别高于1、2分位 （P＜0.05）。AST、ALT、GGT 以及DBIL 也有升高趋势，但组间比较，差异无统计学意义 （P＞0.05）。见表2。

2.3 Graves病患者TRAb与肝功能指标的Logistic回归分析

将血清ALP ≤112 u/L和ALP＞112 u/L分为两组，分别包含143和88例，当分别纳入性别、年龄、FT3、FT4、AST、ALT、GGT、TBIL和DBIL作为控制变量后，TRAb 4分位与1分位比较，血清ALP升高的相对危险度增加，差异有统计学意义 （P＜0.05），见表3。而其他肝功能指标AST、ALT、GGT、TBIL和DBIL 并未随着TRAb 水平的升高出现上升的风险 （P＞0.05） （因无统计学意义数据未列表）。

2.4 TRAb 预测ALP升高的ROC曲线分析

通过ROC曲线分析，当TRAb ≥11.96 IU/L时，ALP升高的危险增加。见图1。

表1 Graves病患者肝功能正常组与肝功能损伤组的临床指标比较

表2 根据TRAb 四分位分组的Graves病患者临床指标比较

表3 Graves病患者TRAb与ALP水平的Logistic回归分析结果参数

图1 TRAb 预测ALP升高的ROC曲线

3 讨论

本研究中发现，Graves病合并肝功能损伤患者的TRAb、FT3和FT4水平偏高，与大多数研究结果一致[9-10]。当TRAb 升高时，Graves病患者出现ALP升高的危险性增加，而与ALT、AST、GGT及DBIL 无直接关系，提示TRAb 水平可能是Graves病患者肝功能指标中ALP升高的影响因素。

Graves病是一种以TRAb为特异性抗体的自身免疫性疾病，研究表明高滴度TRAb 是诱发Graves病肝功能损伤的主要危险因素[4，6]，TRAb与甲状腺的促甲状腺激素受体特异性结合促进甲状腺激素的合成，过量的甲状腺激素直接导致肝损伤[11]。TSH 受体 （TSH-R） 除了在甲状腺腺有表达外，在肝脏、骨、肾脏、眼、骨髓、外周血白细胞、卵巢或睾丸等亦存在相关表达[5，12]，所以不能排除TRAb 是直接引起肝功能指标异常的直接因素。本研究结果及其他研究已表明TRAb 是肝功能指标异常的直接影响因素[9，14]，但是目前的研究多将肝功能某个单一指标异常作为肝损伤诊断标准开展研究，得出TRAb与肝功能存在相关性的结论。而不同的肝功能指标反映不同类型的肝损伤，其中ALT和AST 反映肝损伤最具有特异性的指标[13]。有研究表明，Graves病患者中TRAb与AST 呈线性正相关，认为是TRAb 直接作用导致肝功能转氨酶的升高[5]。而本研究结果提示TRAb与AST及ALT 无直接关系，与朱萍等[6]的研究结果一致，TRAb 并非为转氨酶升高的影响因素。此外。血液中ALP的升高是Graves病的另一特征[4，14]，对ALP升高的影响因素的研究分析较少，只有HE 等[5]发现ALP升高与TRAb 有关，与本研究结果相似，但作者并未分析ALP与甲状腺功能之间的关系，而本研究中偏相关分析未见FT3和FT4与ALP的升高存在关联 （数据未列出）。本研究结果进一步明确了相较于转氨酶，ALP升高更易受到TRAb水平而非甲状腺功能状态的影响。

ALP 是一种在碱性条件下能水解各种磷酸酯的金属酶，根据基因位点不同及所表达组织的特异性，至少可以分为4种同工酶，即来源于肝脏、骨及肾脏、肠道、胎盘及生殖细胞的同工酶，其中最主要是来源于肝脏及骨[15]。如前所述，TSH 受体在肝脏、骨、肾脏、眼球、骨髓、外周血白细胞、卵巢和睾丸等亦存在相关表达[16]，所以Graves病ALP的升高除反映肝脏损伤之外，更多可能与升高的TRAb 直接作用于骨骼等组织上的TSH 受体，导致组织损伤，释放ALP 过多有关。有研究提示，Graves病患者出现ALP升高可能是TRAb与成骨细胞表面TSH-R 特异性结合，直接增加骨转换率而升高ALP[17-18]。此外，还有研究发现Graves病患者出现骨质疏松症与TRAb 存在相关性，并通过大鼠实验研究证实在大鼠的成骨样骨肉瘤细胞中有TSH-R表达[19]。Graves病患者血液中ALP水平升高的来源和影响因素，仍需进一步的基础研究加以区分和确立。

综上所述，TRAb 可能是直接导致Graves病患者肝功能指标中ALP 变化的关键因素，该结果有助于预测和评估其肝功能指标异常。