康柏西普联合黄斑格栅光凝治疗糖尿病性黄斑水肿的疗效△

冉振龙 张海江 陈强 王丽英 张月玲

糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema，DME)是临床上常见的眼部并发症，临床特征以眼底出血和水肿为主，是导致糖尿病患者视力损害、丧失的主要原因之一[1]。临床上常以黄斑光凝术控制黄斑水肿，但仍有些患者的黄斑水肿无法消退，治疗结果往往难以满意。康柏西普是我国最新自主研发生产的抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)药物，作为VEGF受体与IgG-Fc融合蛋白，能够抑制眼底新生血管的生长。康柏西普眼内注药联合黄斑格栅光凝治疗DME患者已逐渐应用于临床治疗[2]。多焦视网膜电图(mf-ERG)能够较敏感地检测视网膜细小部位的电反应，可客观、准确地反映视网膜功能局部变化。光学相干断层扫描血管造影(OCTA)是目前唯一无创、无需造影剂的眼底血管成像技术，具有快速、无创、可重复性、高分辨率等优点[3]。本研究应用mf-ERG和OCTA进行效果评估，观察DME患者应用康柏西普眼内注药联合黄斑格栅光凝进行治疗的临床疗效及对视力的改善作用，分析黄斑视细胞的功能与微循环之间的关系及激光和药物对黄斑微结构的影响，帮助临床更深刻认识DME治疗方式的作用机制，为临床提供治疗依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择我院2017年4月至2018年7月DME患者80例，病例入选标准：(1)1型或2型糖尿病、经眼底镜及FFA确诊为糖尿病性视网膜病变(DR)合并DME、经国际标准视力表检查视力≥0.1、无明显晶状体及玻璃体屈光间质混浊、3个月内无内眼手术史[4]；(2)DR分期处于增生前期；(3)黄斑水肿分级为中度水肿；(4)未曾行眼底激光治疗。排除标准：患者近期眼睛有外伤史、青光眼病史、视网膜脱离或劈裂、屈光间质在治疗过程中明显混浊加重影响眼底观察、影响疗效评估的其他眼科疾病。随机将患者分为两组，各40例，对照组仅进行格栅光凝治疗；试验组行康柏西普眼内给药联合格栅光凝治疗。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)(见表1)。

表1 两组患者一般资料结果比较

1.2 治疗方法和观察项目

1.2.1 治疗方法对照组患者行黄斑格栅光凝治疗，能量为 60～100 mW，曝光时间0.1 s；光斑直径75～100 μm。试验组患者先用康柏西普眼用注射液(成都康弘生物科技有限公司，批准文号：国药准字S20130012)进行眼内注射，注射1周后行黄斑格栅光凝治疗[5]。本研究经本院伦理委员会批准，且患者及家属均已签署知情同意书。

1.2.2 观察项目在治疗前及治疗1个月、3个月、6个月后，患者取坐位，调整眼球至合理位置，对黄斑中心凹进行OCTA栅栏状扫描，检测黄斑中心凹无血管区(FAZ)参数、黄斑区中心凹1 mm直径范围全层微血管密度；应用mf-ERG(RETISCAN 3·15系统，德国罗兰公司)检测黄斑区P1、N1波环1、环4反应密度，评估黄斑区视网膜功能。应用《国际标准视力表》检测视力，标准检查距离5 m。并应用OCT和FFA检测黄斑中心凹的垂直厚度和荧光素渗漏状况。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后OCTA和视力结果比较两组治疗前与治疗1个月、3个月、6个月后FAZ和黄斑区视网膜血管密度比较以及对照组治疗前视力与治疗后比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)；试验组治疗后3个月和6个月视力均高于治疗前与同期对照组，差异均有统计学意义(均为P<0.05)(见表2)。

表2 两组患者治疗前后OCTA和视力结果比较

2.2 两组患者治疗前后mf-ERG的P1、N1波反应密度结果比较两组治疗后1个月、3个月、6个月P1、N1波反应密度结果均优于治疗前，差异均有统计学意义(均为P<0.05)。两组内除治疗后3个月与治疗后1个月N1波环4同组指标结果比较差异无统计学意义(均为P>0.05)外，两组内治疗后1个月、3个月、6个月其他同组各项指标结果比较，差异均有统计学意义(均为P<0.05)。试验组治疗后3个月、6个月各项指标均高于同期对照组，差异均有统计学意义(均为P<0.05)(见表3)。

表3 两组患者治疗前后mfERG检查P1、N1反应密度结果比较

2.3 两组患者治疗前后OCT和FFA结果比较两组治疗后1个月、3个月、6个月各项指标结果均优于治疗前，两组治疗后6个月时各项指标结果均优于同组治疗后1个月、3个月，差异均有统计学意义(均为P<0.05)。两组间治疗后1个月、3个月、6个月时比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)(见表4)。

表4 两组患者治疗前后OCT和FFA检测结果比较

3 讨论

DME是糖尿病引起的常见眼底疾病，可发生于糖尿病视网膜病变的任何阶段，是糖尿病患者视力损害、甚至致盲的主要原因之一。其病理改变主要是局部视网膜微血管瘤、视网膜内微血管异常及毛细血管扩张、渗漏。激光光凝术目前仍是治疗黄斑水肿的首选方法，其优点在于疗效肯定、费用低，但会对视网膜造成不可逆的损伤，并且只能稳定而无法提高视力；玻璃体内注药术是近些年来，尤其在抗VEGF药物推出以后，全球范围内逐渐成为了治疗DME的一线方法[6]。

本次研究结果显示，两组患者治疗后随着时间延长，mf-ERG指标呈现好转趋势，试验组患者视力显著提高。视网膜黄斑部因缺血缺氧常出现水肿，严重损害患者视功能，格栅光凝治疗能够直接封闭扩张的毛细血管，减少渗漏，降低毛细血管通透性和血管内压，增加视网膜与脉络膜的通透性，阻止或延缓微循环障碍，改善局部代谢和缺血组织缺氧状态，并能够促进渗出物吸收[7]。VEGF又称为血管渗漏因子，DME患者VEGF 病理性释放增加，较正常眼内含量显著升高，是DME发展的重要原因之一[8]。低氧条件下，可促进多种眼部细胞VEGF的释放，通过一系列分子信号转导通路和级联反应，启动炎症反应，增加视网膜血管内皮细胞通透性，并诱导血管内皮细胞增殖，促进病理性新生血管形成。康柏西普眼用注射液是一种VEGF受体与人免疫球蛋白Fc段基因重组的融合蛋白，能够特异性结合血管内皮生长因子VEGF，竞争性抑制VEGF与受体，降低VEGF水平，并避免其被激活，抑制或降低内皮细胞增殖和血管新生，消除且减轻黄斑水肿，并不会损伤视网膜[9]，但缺点是药物价格昂贵，持续时间短(一般为1个月)，常需重复注射。两种方法联合治疗，可达到安全、高效、经济的目的[10]。

本研究结果显示，两组患者治疗后FAZ、黄斑区视网膜血管密度、OCT和FFA结果比较，差异均无统计学意义。采用OCTA评估FAZ以及黄斑部中心凹周围1 mm直径范围微血管密度在治疗前后变化，结果发现各项指标并未发生明显变化。在黄斑水肿严重的患眼中，视网膜毛细血管可能会被水肿组织推向外侧。其结果是水肿减退会带来血管密度的提高，但这可能仅仅反映了分层错误的修正，而不是血流的改善[11]。以往研究表明，FAZ面积在DR患者中是视网膜缺血的预后指标[12]。Gong等[13]研究表明，继发于DR或视网膜静脉阻塞的黄斑囊样水肿经抗VEGF治疗后，FAZ进展性增大，而Takase等[14]其他研究则未发现此类变化。本研究我们测量了FAZ面积，结果显示，FAZ面积在注射后保持稳定。尽管水肿的囊腔可以通过影响毛细血管的位置来影响FAZ的边界，但我们并未发现FAZ和黄斑中心凹周围血流密度发生显著变化，尚需进一步研究[15]。

mf-ERG是一种新生的视觉电生理检查技术，能够较敏感地检测视网膜许多细小部位的电反应，通过立体图直观地显示相应部位的振幅密度，并能在二维图上分析不同象限、不同环的振幅密度及潜伏期，定量地发现视功能局部变化的程度和范围，客观、准确地反映相应部位的功能状态。克服了全视野视网膜电图难以对局部病变进行检测的弊端，可对整个视野中细小部位的视网膜电图进行测量，对评估眼底局部细微的病变具有高敏感性[16-17]。

综上所述，在黄斑格栅光凝基础上，联合康柏西普眼内注药治疗DME患者，能够显著改善患者黄斑、视网膜结构和功能，提高患者视力水平。