王肖艳 王俊月 宋倩红 牛贺 谢文英 包永生
(河南中医药大学,河南 郑州 450046)
慢性阻塞性肺疾病(COPD)常由慢性炎症引发,并随老龄化及环境污染而加重,发病率逐年持续增长,有极高的死亡率和致残率〔1~4〕。因此发现并证实治疗COPD急性发作期(AECOPD)的有效药物,成为时下的当务之急。根据本课题组前期研究显示〔5~11〕,二陈汤加味方可以通过对多种信号通路的干预,达到缓解大鼠气道重塑,控制炎症,改善免疫功能的作用。研究发现,激活基质金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP)-1可以有效抑制基质金属蛋白酶(MMP)-9的活性,并抑制细胞外基质(ECM)的降解,达到控制炎症,阻止气道重塑的目的〔12〕。白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α同样在COPD炎症反应和气道重塑的进程中发挥重要作用,因此本实验分析治疗前后血清中MMP-9、TIMP-1、TNF-α、IL-6的含量,以探索二陈汤加味方对COPD患者的干预途径。
1.1一般资料 选取河南省中医院、河南中医药大学第三附属医院、新华中医院呼吸科于2016年3月至2018年3月收治的COPD稳定期患者160例,随机分为两组,各80例。治疗组男42例,女38例,年龄57~69岁,平均(61.88±3.2)岁,平均病程(16.11±4.47)个月。对照组男39例,女41例,年龄58~68岁,平均(61.83±1.95)岁,平均病程(18.08±4.13)个月。两组性别、年龄及病程、肺功能等,经Ridit检验,差异无统计学意义(P>0.05),见表1。
表1 两组一般情况对比(n=80,n)
1.2诊断标准 参照《实用中医内科学》〔13〕、《中药新药临床研究指导原则》〔14〕进行中医辨证,分别诊断“喘证”和“痰湿阻肺证”,参照中华医学会呼吸病学分会《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》〔15〕,诊断符合COPD稳定期的西医标准。
1.3纳入标准 (1)符合COPD 稳定器诊断标准,刻下均有轻微的咳嗽、咯痰、闷喘等症状,且均持续2 w以上;(2)年龄≤70岁;(3)患者在1个月内均未使用免疫抑制剂或免疫增强剂,半月内未使用氨茶碱或糖皮质激素等。
1.4排除标准 (1)合并支气管扩张、支气管哮喘、活动性肺结核;(2)合并有胸腔积液、气胸、肺栓塞;(3)并发肝、肾功能严重损害及严重心功能不全者;(4)排除其他部位炎症、结缔组织病、糖尿病、肿瘤等慢性消耗性疾病;(5)依从性差、神志不清、痴呆或者各种精神疾病患者;
1.5治疗 对照组给予安慰剂(5%药物成分、苦味剂、食用色素、糊精等)和西医常规治疗,即扩张支气管、抗感染、祛痰,并根据监测的病情配合氧疗,维持机体水和电解质的平衡、给予营养支持。治疗组同样进行常规治疗,并在此基础上,使用二陈汤加味方配合治疗,方药组成如下:半夏10 g(批号 1501001S),茯苓20 g(批号1509006W),陈皮10 g(批号 1509002S),炙麻黄6 g(批号 1509001S),杏仁10 g(批号 1512002S),炒苏子20 g(批号1512001S),枳壳10 g(批号1510002W),白术15 g(批号 1510004 S),党参25 g(批号 1511003W)等,以上药物为中药颗粒,由华润三九公司提供。对照组安慰剂与治疗组二陈汤加味方均2次/d。整个疗程持续60 d,疗程结束后对疗效进行评价。
1.6疗效评价 参照诊断及辨证标准进行临床疗效评价〔16,17〕,综合肺功能指标、6 min步行距离、呼吸困难分级及体重指数(BMI)进行评价。将治疗效果分为临床控制、显效、有效与无效4个等级。其中前三项即有效、显效和临床控制合称有效,并计算总有效率。疗效评价标准:显效(治疗后患者咳嗽、咯痰、闷喘等症状均明显减轻),有效(治疗后患者咳嗽、咯痰、闷喘等症状有所减轻),无效(治疗后患者咳嗽、咯痰、闷喘等症状无减轻或加重)。总有效率计算方法为(临床控制例数+显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。
1.7肺功能测定 采用德国Jaeger公司生产的MasterScreen PFT肺功能仪来测定患者治疗前后肺功能的变化,测量的数据有用力肺活量(FVC)、第1秒最大呼气量(FEV1)、FEV1%与FEV1/FVC。
1.8实验室检测指标 于治疗前和治疗后在清晨空腹状态下,抽取静脉血5 ml,用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测MMP-9、IL-6、TNF-α、TIMP-1水平,操作严格按照试剂盒的说明书。
1.9统计学处理 采用SPSS21.0软件进行方差分析和Spearman等级相关分析。
2.1两组总有效率的比较 治疗组总有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表2。
表2 两组总有效率比较〔n=80,n(%)〕
2.2治疗前后肺功能比较 治疗后治疗组FEV1、FVC、FEV1/FVC均显著增大(P<0.05)。治疗组与对照组治疗后对比,FEV1、FVC、FEV1均显著增大(P<0.01)。见表3。
表3 两组治疗前后肺功能比较
2.3两组血清MMP-9、TIMP-1含量比较 治疗后两组与本组治疗前相比,血清中MMP-9均显著降低(P<0.05),TIMP-1均显著升高(P<0.05),MMP-9/TIMP-1均显著降低(P<0.05)。治疗后与对照组比较,治疗组 MMP-9均显著降低(P<0.05),TIMP-1均显著升高,MMP-9/TIMP-1均显著降低(P<0.05)。见表4。
表4 两组治疗前后MMP-9、TIMP-1含量及两者比值的比较
2.4两组血清IL-6、TNF-α含量的比较 治疗后两组与本组治疗前相比IL-6、TNF-α均显著降低(P<0.05);治疗后与对照组相比,治疗组IL-6、TNF-α均显著降低(P<0.05)。见表5。
表5 两组治疗前后IL-6、TNF-α含量的比较
2.5不良反应 在使用二陈汤加味方的过程中,未发现明显不良反应,主要的不适有便次增多,便质变稀及头晕,停药后不适感消失。
COPD的特征为不可逆的气流受限,属非特异性的肺部炎症〔1〕。研究显示〔18〕,西医的常规治疗方法效果不显著。中医认为,COPD属于肺胀等范畴,多因吸烟导致,吸烟会炼津为痰,并阻碍气机运行,因此化痰理气是治疗COPD的重中之重,二陈汤加味方以二陈汤中的半夏、陈皮、茯苓来化痰理气。COPD常兼有气喘这种肺气宣肃失常的情况,因此加用苏子、杏仁、炙麻黄等来宣肃肺气,并且以降为先。COPD属于慢性疾病,长期的痰气交阻会导致正气消耗而呈现出脾肺气虚之象,党参、白术的使用便是基于此种原因,冀以恢复长期疾病过程中损耗的正气〔19〕。用二陈汤化痰理气以治本,用加味降气补气以治标,因此才能达到“覆杯而愈”的效果,前期的临床实验也证实了这一点〔6,20〕。
吸烟等有害气体或PM2.5等颗粒会对气道产生刺激,致使气道之中的炎症细胞发生浸润,并释放各种细胞因子、炎症介质,并在气道壁上发挥作用。细胞因子和炎症介质能够通过多条代谢通路诱发气道组织损伤,同时引起气道组织发生异常修复,反复损伤和修复的过程是COPD患者气道重塑的主要原因〔21〕。COPD发生气道重塑的过程中ECM发挥重要作用,研究显示,ECM的合成与降解的失衡,是引发COPD发生气道重塑的主要诱因〔22,23〕。而本次研究的重点,即MMP-9和TIMP-1皆属于调节ECM合成与降解主要成分〔24〕。作为MMP-9的内源抑制剂,TIMP-1会与激活状态下的MMP-9结合,并以此抑制其活性,达到抑制ECM降解的目的,达到成功阻止COPD患者气道重塑的目的〔25〕。综上,MMP-9的兴奋与TIMP-1的抑制及MMP-9/TIMP-1比值的升高都是COPD气道重塑发生的重要机制〔26,27〕。
IL-6、TNFα同为促进COPD炎症反应和气道重塑的炎症因子,在COPD的发生、发展中起重要作用。据研究,Toll样受体(TLRs)为一种天然免疫受体,其中的TLR-4主要分布在气道上皮细胞、肺血管内皮细胞、平滑肌细胞〔28〕,TLR-4会和自身的配体结合,经信号传导及转录激活等活化反应,来促进TNF-α与IL-6的大量释放〔29〕,以介导肺的气管和血管重塑及血管炎症反应的进程〔30〕,因此,无论是炎症反应,还是肺的气、血管重塑,TNF-α与IL-6都发挥着巨大作用。本实验提示二陈汤加味方是通过抑制MMP-9、TNF-α、IL-6,兴奋TIMP-1来达到恢复肺功能的作用。
二陈汤加味方对COPD稳定期患者有显著的治疗作用,治疗机制可能与抑制炎症反应、阻止气道重塑有关,具体机制为对MMP-9、TNF-α、IL-6的抑制作用和对TIMP的促进作用及对MMP-9/TIMP-1比值的下调,得以阻止气道重塑、抑制炎症反应、改善肺功能。