洛铂腹腔化疗联合紫杉醇对老年中晚期卵巢癌患者免疫功能及生存的影响

刘雅坤 马静 王影 康山

(河北医科大学第四医院妇科，河北 石家庄 050011)

卵巢癌是女性生殖系统常见的一种恶性肿瘤疾病，其发病率仅次于宫颈癌，是妇科死亡率较高的恶性肿瘤，其5年内生存率仅为30%左右〔1〕。卵巢癌发病早期较为隐匿，无显著临床症状，致使大部分患者就诊时病情已发展至中晚期，出现肿瘤浸润及病灶转移，已错失最佳的手术治疗时机，因此手术联合辅助化疗成为目前临床治疗中晚期卵巢癌的主要方法〔2〕。紫杉醇联合第二代铂类药物是目前治疗的标准方法，虽取得良好治疗效果，但易损伤机体免疫功能，降低机体对药物的耐受性，尤其以老年患者最为严重，影响化疗效果，导致诸多患者复发，并最终死于腹腔扩散〔3〕。因此，临床积极提高中晚期卵巢癌患者化疗期间免疫功能，对降低复发率、延长生命周期尤为重要。研究证实，CD3+、CD4+及CD8+均是具有代表性的免疫功能指标〔4〕。腹腔内化疗能够使药物与腹膜及脏器直接接触，增加局部药物浓度，使其在腹腔内缓慢代谢，降低药物毒副作用，利于保证药物疗效同时，减少对机体的损伤〔5〕。目前，临床中针对腹腔化疗药物的使用尚无统一标准，多考虑药物的脂溶性、摩尔重量及电荷性等因素，故临床治疗应选择大分子、脂溶性强的药物。洛铂是第三代铂类化疗药物，具有毒副作用轻、抗癌活性强、脂溶性强等特点，故常用于临床恶性肿瘤疾病治疗〔6,7〕。但临床中针对洛铂腹腔化疗联合紫杉醇应用于老年中晚期卵巢癌患者相关研究较少，本研究拟分析洛铂腹腔化疗联合紫杉醇对老年中晚期卵巢癌患者免疫功能及生存的影响。

1 资料与方法

1.1纳入对象 回顾性分析2015年1月至2018年6月河北医科大学第四医院收治的中晚期卵巢癌患者108例临床资料。纳入条件：①经病理学检查确诊为原发性上皮性中晚期者卵巢癌者；②均为首次接受化疗者；③无明显化疗禁忌证者；④临床资料完整者。排除条件：①伴有严重心、肝、肾等脏器功能障碍者；②预计生存周期<6个月者；③合并血液系统、免疫系统疾病者；④合并腹腔粘连及伴有全腹放疗史者；⑤本研究所用药物药敏试验过敏者。

1.2分组方法 将紫杉醇+洛铂静脉化疗患者61例纳入对照组，紫杉醇静脉化疗+洛铂腹腔化疗患者47例纳入观察组。对照组年龄60～78岁，平均(68.64±8.46)岁；病理类型：浆液性乳头状腺癌42例，黏液性乳头状腺癌12例，子宫内膜样腺癌4例，透明细胞癌2例，未分化癌1例；国际妇产科协会(FIGO)分期：ⅡB期8例，ⅢA期14例，ⅢB期10例，ⅢC期21例，Ⅳ期8例。观察组年龄60～79岁，平均(69.02±8.49)岁；浆液性乳头状腺癌34例，黏液性乳头状腺癌7例，子宫内膜样腺癌3例，透明细胞癌2例，未分化癌1例；FIGO分期ⅡB期3例，ⅢA期12例，ⅢB期10例，ⅢC期17例，Ⅳ期5例；两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。

1.3治疗方法 两组均接受卵巢癌减灭术或根治术治疗，并于化疗前接受常规防过敏反应及预防恶心呕吐类药物治疗。

1.3.1对照组 将175 mg/m2紫杉醇(扬子江药业有限公司，国药准字H20178012，规格：5 ml∶30 mg)溶于生理盐水500 ml中进行静脉滴注3 h；将30 mg/m2洛铂(海南长安国际制药有限公司，国药准字H20080359，剂量：10 mg)注入浓度为5%葡萄糖溶液500 ml中，静脉滴注2 h，3 w为1个疗程，共治疗6个疗程。

1.3.2观察组 给予175 mg/m2紫杉醇溶溶于生理盐水500 ml中进行静脉滴注3 h，在静脉化疗1 h后实施腹腔化疗，腹腔穿刺成功后滴入含有30 mg/m2洛铂(海南长安国际制药有限公司，国药准字H20080359，剂量：10 mg)浓度为0.9%氯化钠溶液500 ml，实施腹腔灌注，3 w为1个疗程，仅第1个疗程应用洛铂进行腹腔化疗，于第2个疗程改为洛铂静脉化疗，用法用量同对照组，共治疗6个疗程。两组治疗后均进行为期3年的跟踪随访。

1.4疗效评价 参照实体瘤客观疗效标准〔8〕，完全缓解：病灶消失，维持时间≥4 w；部分缓解：可测量病灶体积缩小在50%及以上；稳定：可测量病灶体积缩小在50%以下，病灶增大在25%以下；进展：可测量病变体积增加在25%及以上或出现新病灶。有效=完全缓解+部分缓解+稳定，缓解=完全缓解+部分缓解。

1.5观察指标 (1)免疫功能：抽取患者治疗前后外周血3 ml，采用流式细胞仪(美国 BD 生物科技公司)，使用全自动化生化分析仪，应用化学发光免疫分析法检测CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞水平，并计算CD4+/CD8+值。(2)肿瘤标志物：分别抽取患者治疗前及治疗后清晨空腹静脉血3 ml，离心处理后，取上清液，采用酶联免疫吸附试验检测血清CA125及人附睾蛋白(HE)4水平。正常参考范围：CA125<35 U/ml，HE4<150 pmol/L。(3)3年内总生存率及3年无进展生存时间。(4)毒副反应：包括恶心呕吐、白细胞减少、脱发、腹痛腹泻、肝损伤程度等。

1.6统计学方法 采用SPSS23.0软件进行t检验、χ2检验、Kaplan-meier检验。

2 结 果

2.1两组疗效比较 观察组缓解率明显高于对照组(χ2=4.354，P=0.037)。两组有效率差异无统计学意义(χ2=0.682,P=0.252)，见表1。

表1 两组治疗近期疗效对比〔n(%)〕

2.2两组治疗前后免疫功能比较 治疗前，两组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于对照组，CD8+低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后免疫功能指标对比

2.3两组治疗前后肿瘤标志物比较 治疗前，两组CA125、HE4比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组CA125、HE4均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后肿瘤标志物水平对比

2.4两组3年内生存率比较 对照组治疗后3年内生存率为72.13%(44/61)，观察组为80.85%(38/47)，对照组略低于观察组，差异无统计学意义(χ2=1.104，P=0.293)。

2.5两组3年无进展生存期比较 对照组无进展生存时间为(14.334±0.793)个月，观察组为(18.517±1.417)个月，观察组高于对照组，差异有统计学意义(t=19.454，P=0.000)。见图1。

图1 两组3年无进展生存时间

2.6两组毒副作用比较 两组脱发、腹痛腹泻、肝损伤程度比较，差异无统计学意义(P>0.05)；对照组恶心呕吐、白细胞减少发生率高于观察组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组毒副反应情况对比〔n(%)〕

3 讨 论

腹腔内化疗作为近年来恶性肿瘤综合治疗的一部分，临床应用越加广泛，局部化疗可使药物直接与脏器及腹膜接触，增加局部药物浓度，可长时间发挥药效，且腹腔内代谢缓慢，可在一定程度上降低毒副作用，继而利于临床化疗〔8〕。腹腔化疗常用药物为铂类药物，包括顺铂和奥沙利铂等，其主要通过与癌细胞DNA结合，发挥抗癌作用，其中顺铂是抗癌一线药物，抗癌活性强，但药物毒性较强，易使患者发生不良反应，奥沙利铂抗瘤活性强，与顺铂相比药物毒副作用较轻，但其存在神经末梢毒性作用，因此上述两药因存在不足，导致其无法在腹腔灌注化疗中得到广泛应用〔9，10〕。而洛铂第三代铂类化合物，其化学结构中的稳定配基以环丁烷为基础，在离去基团后则为酸，故洛铂与其他铂类药物相比，与癌细胞DNA结合活性更强，且结合更加牢固，毒副作用小，且洛铂属于一种大分子物质，具有较好溶解度，因此成为腹腔化疗的一种优势药物〔11，12〕。

紫杉醇联合铂类药物化疗是治疗中晚期卵巢癌的常用辅助方案。紫杉醇是临床一线抗肿瘤药物，通过阻断肿瘤细胞G2/M期，抑制肿瘤细胞有丝分裂，阻断肿瘤细胞复制，使肿瘤细胞因无法继续有丝分裂而发生裂解死亡，起到抑制癌细胞增殖分化的作用〔13〕。本研究结果表明，腹腔化疗联合紫杉醇在缓解中晚期卵巢癌患者病情、一定程度上提高生存率的同时，可降低药物毒副作用。分析其原因为洛铂腹腔化疗联合紫杉醇静脉化疗治疗，两者相互作用，增强抗肿瘤作用，而腹腔给药，使局部药物浓度增加，进一步增加抗肿瘤作用，利于更好地缓解患者病情，继而利于提高患者生存期。此外，洛铂具有较强水溶性，稳定性较佳，在进入人体48 h内可由肾脏排出，因此毒副作用相对较小，且静脉给药输注全身，易增加全身毒副作用，而腹腔局部给药可降低全身性毒副作用风险，利于减低毒副反应发生率。

卵巢癌患者机体免疫功能低下，主要因肿瘤对免疫系统的抑制及长期药物治疗对免疫细胞存在杀伤力相关，而人体外周血CD3+、CD4+、CD8+具有调节淋巴细胞免疫功能的重要作用，当机体免疫系统受到抑制和损伤后，CD3+、CD4+降低，CD8+升高，使免疫系统发生紊乱，降低机体抵抗力，影响正常抗肿瘤治疗〔14，15〕。CA125是临床评价卵巢癌的重要标志物，在肿瘤病情评估中扮演重要角色〔16〕。HE4是新发现的一种评价卵巢癌的肿瘤标志物，其在常人及良性卵巢肿瘤中含量较低，在卵巢癌中含量较高，因此临床中将HE4用于卵巢癌的早期诊断中〔17〕。本研究结果说明洛铂腹腔化疗联合紫杉醇可有效抑制肿瘤细胞增殖，降低血清肿瘤标志物分泌，继而减少肿瘤细胞对免疫细胞的杀伤力，利于增强患者机体免疫功能。分析其原因在于紫杉醇与洛铂均为抗肿瘤类药物，两者联用，增强抗肿瘤效果，抑制肿瘤细胞增殖分化，减少对免疫细胞杀伤力及对免疫系统的抑制；此外，腹腔灌注化疗与洛铂静脉化疗相比，局部药物浓度更高，发挥长期抗癌作用更强、更持久，故更利于降低血清肿瘤标志物水平，促进免疫功能的改善〔18〕。本研究尚存在局限性，纳入研究样本量较少，且为回顾性分析，相关研究数据可能与当下存在一定差异，在一定程度上影响研究数据结果的真实性，日后仍需增加研究样本量，进行前瞻性深入分析。

综上，老年中晚期卵巢癌患者给予洛铂腹腔化疗联合紫杉醇可有效降低血清肿瘤因子表达，缓解病情，减少对机体免疫功能的损伤，一定程度上提升生存率，且毒副作用轻。