气管支气管软化症的治疗与进展

刘宇健 郑开福 唐希阳 姜涛 李小飞 赵晋波

气管支气管软化症（tracheobronchomalacia，T B M）指因先天或者后天因素引起的气道管壁软弱，通常是由于气管软骨完整性受损、膜部气管的纵行弹性纤维减少或者萎缩，从而引起呼气时气管管腔呈现病理性塌陷和狭窄的疾病[1]。广义上的TBM通常根据不同部位分为气管软化（tracheomalacia，TM)、TBM和支气管软化（bronchomalacia，BM）。常见以下几种分类方式：根据病因不同分为先天性、继发性；根据病变范围分为弥漫性、局灶性；根据内镜下气管支气管塌陷程度分为轻度、中度、重度[2-3]。其中病因分类是最常使用的分类方法。

小儿先天性TBM多见于早产儿，以男性患儿为主，常由软骨发育异常造成[4-5]。先天性TBM发病原因大多不详，目前发现气管食管瘘、食管闭锁与先天性TBM联系最密切[6]。有学者[7]认为出生前某些疾病可能造成胶原纤维成熟障碍及气管支气管结缔组织软弱，如多发软骨炎。还有学者[6]报道在气管食管瘘、食管闭锁患儿气管膜部发现了食管肌肉，推测是胚胎期前肠分化为气管和食管的过程出现异常。成人原发性TBM较少见。巨气管支气管症是一种罕见的气管支气管发育异常的疾病，主要临床体征为胸内气管和支气管明显扩张。继发性TBM是成人常见的TBM类型，有研究[8]表明成人TBM多发生于中老年男性，吸烟者发病率更高。继发性TBM由各种刺激性因素引起正常软骨支持性结构退化，并且在晚期软骨环还可被吸收形成膜性组织[9]。常见的继发性因素有创伤、长期气道外受压、气道反复炎症等[10]。

国内外尚未统一TBM的诊断和分度标准。目前TBM的诊断主要通过支气管镜直视病变部位、气管软化试验、动态胸部电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）、肺功能等。支气管镜检查能够直接评估气道动态塌陷情况，同CT等影像学检查相比有更高的特异性和敏感性，目前已成为诊断TBM的金标准[11]。北京市儿童医院刘玺诚教授提出局部麻醉下用支气管镜诊断TBM及分度如下：呼气相时，软化的气管支气管壁动力性内陷，管腔内径缩小超过管径的1/3以上则诊断为TBM；管腔直径内陷≥1/3且<1/2为轻度，内陷≥1/2且<4/5为中度，内陷≥4/5为重度，此时管腔几乎闭合，前后壁几乎靠拢[2]。

一、保守治疗

若患者无临床症状，仅在行支气管镜检查时偶然发现达到气道软化诊断标准，通常告知患者持续观察无需干预。原发性TBM患儿，随着年龄的增加，大多数的气管、支气管软化不需要干预治疗，是自限性疾病，气管周围组织和气管软骨随着生长发育而逐渐变坚固，在1～2岁其临床症状可自行缓解。目前临床上尚没有针对成人TBM的特效治疗药物。有研究[12]表明氨甲酰甲胆碱与低剂量的异丙托溴铵可用于TBM的治疗，但还需前瞻性研究验证其有效性。TBM伴随哮喘的患者可使用支气管扩张剂，使中央气道平滑肌松弛，但会加重气管软化引起的气道阻塞症状。患有胃食管反流的患者有效治疗胃食管反流可以减轻呼吸道症状[13]。

二、持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）

TBM引起中度持续性气道阻塞或间歇性严重气道阻塞时，尤其是当病变已累及主支气管以下气道时可通过使用CPAP产生正向气道压力。有研究[14]表明：用CPAP联合糖皮质激素治疗复发性多软骨炎效果良好。CPAP可单独以无创方式，也可配合其他治疗以有创的方式在气管内导管或气管造口处使用。CPAP的优势在于降低患者呼气阻力，使患者气道开放并增大呼气气流，在急性期使用可预防肺不张。但CPAP只能作为初步治疗、短期治疗或其它治疗的辅助，不能用于儿童TBM的长期治疗，也不能作为重度TBM的独立治疗方式[15]。

三、气道内支架植入

气道内支架植入最早由Montgomery于1965年提出并用于1例4月龄的女性患儿[16]。手术方法通常是：患者术前1周使用激素，术中麻醉后在电视透视下插入气管导管及导丝，若患者呼吸困难明显，待呼吸相对平稳后再快速放入气管内支架置入器，选定位置后快速置入气管内支架。术中观察支架是否张开良好，放置位置与预定位置是否一致。术后行激素、预防感染等治疗，术后1周复查胸片[17]。对于成年患者，硅酮支架和金属支架常被用作维持气道通畅并缓解症状的微创方法，金属支架可降低气管移位等并发症，但由于金属支架难与上皮组织分离所以不易取出[18]。对于儿童患者，由于存在成长所需的问题，气道内径大小随着生长发育而改变，临床常见的支架很少用于一般的儿童患者。随着材料领域的发展，最近有研究表明可生物降解的气道支架可适用于儿童患者，有报道中用超大生物可吸收气管内支架成功治疗1例5月龄患气管软化症儿童[19]，有研究[20]提出用可降解金属作为气管支气管支架材料。还有研究[18]从利于植入和取出考虑，设计出螺旋形镍钛诺支架并在犬体内实验。气道内支架植入的优势在于患者无需开胸，患者创伤小。但目前临床常见的气道内支架植入不足之处为易产生肉芽组织增生、膜部撕裂、支架移位、影响正常气管上皮功能，甚至穿透气管壁引起严重并发症[21]。

四、外科治疗

需要进行外科治疗的情况通常包括患者症状严重并与气道严重呼气衰竭的肺功能检查、气道严重狭窄的影像学和支气管镜检查结果相符；患者出现反复肺炎、机械通气拔管困难、间断呼吸道梗阻等情况以及其他治疗手段无效时；患者的病情对其健康有长期损害[22]。根据患者病情需要，外科治疗应采用个性化治疗，手段包括气管切开术、气管切除术、气道成形术、气管外支架固定、其他气管重建方法及其他外科治疗方式。

1. 气管切开术

气管切开术可以通过支撑气道以保持软化塌陷的气道开放，还可结合CPAP治疗保守治疗无效的重症患者，在急性气道阻塞时作为有创机械通气提供有效人工气道。但是气管切开术使患者长期依赖人工气道，造成诸多并发症限制该方法在TBM治疗中的运用，并发症包括拔管困难、气管痉挛狭窄、气管损伤、继发性气管软化、呼吸道反复感染等[23]。

2. 气管切除术

如果气管软化的节段长度对于成人不足气管全长的1/2，对于儿童不足气管全长的1/3时，可直接行气管切除端端吻合术，是临床上气管重建最有效的方法[10]。临床中常用于治疗气管切开术后引起的气管软化。气管切除术最早由Grillo提出，手术原理为将气管软化的软化段切除，再将气管残端行端端吻合术[24]。

3. 气道成形术

气管切除术与气道成形术是目前临床上治疗气管狭窄和其他导致严重气道阻塞气管疾病的最常见外科方法。气道成形术是一种重塑气道管壁和加强气道膜部的手术，通常会在右胸切开术下或电视胸腔镜下进行。常见的气管成形术包括滑动气管成形术（Slide手术）、后气管成形术、气管悬吊术等。

滑动气管成形术（Slide手术）通常用于治疗气管狭窄患者而不用于TBM的治疗，但在适当条件下对于先天性气管狭窄合并气管软化的患者也可运用滑动气管成形术。有报道[25]称1例气管中部1/3广泛存在气管软化、运动障碍和多余膜部气管的患儿，通过滑动气管成形术可切除多余的膜部气管并加强气管后壁。

气道成形术用于治疗TBM通常采用后部气管固定的方法。绝大多数食管闭锁或食管气管瘘患儿伴有严重的气管软化症通常是因为患儿呼气时气道后方的膜部组织突向气道内阻塞气道。该术式使用聚丙烯网、自体肋软骨、筋膜、脱细胞真皮等与气管的后壁叠在一起，从胸腔入口到气管底部用4-0缝线以褥式外翻的方式重新塑形气管，使气管恢复正常的形态[22,26]，或者直接在气管膜部进行折叠缝合，以解决胸腔内气管支气管气道随呼吸塌陷的问题。Nissen等首先提出用骨片移植支撑气管软化膜部，Hanawa等[27]在此基础上进一步完善，用聚乙烯网支撑软化气管膜部治疗成人气管支气管软化。由于聚乙烯网易于使用、质地柔软且不易引起感染，在临床上得以广泛使用。

气管悬吊术是气道成形术的一种，将软化的气管壁与气管周围组织通过悬吊缝合固定，气管周围组织包括颈前皮肤、颈前肌群、舌骨下肌群、胸骨柄骨膜、前脊髓韧带等[18,28-29]。该术式常见于各种继发性TBM的治疗，如甲状腺肿并发气管软化症的手术治疗、动脉压迫引起的气管软化等。该术式的主要并发症为气管软骨撕裂、气管瘘、皮下气肿等。但是对于伴有不同方向广泛软化塌陷或对于较低位气管软化的患者，则一般不采用气管悬吊术[30-31]。

4. 气管外支架固定

气管外支架固定是将外部支架通过外科手术方式固定于气管外以支撑软化或塌陷气管的手术方式，为近几年新出现的手术方式。外部支架包括自体软骨、3D打印支架、具可塑性的生物可吸收材料等。该术式不改变气道的黏膜纤毛结构，气道阻塞等并发症少，相比“气道内支架植入”更适合儿童患者。2013年，Zopf等[32]首先创建了一种可在体内降解的3DP支架用于治疗儿童支气管畸形，该团队近期还报道了3D打印的生物可吸收外支架在大量重症TBM患儿中取得良好的疗效[33-34]。唐都医院胸腔外科于2016年报道1例结核病后气管软化症的中年女性患者，使用3D打印技术创建了一个外部支架以悬挂并因此扩大气管腔[35]，该团队近几年通过仿生PCL气管外支架在全长段气管软化模型中进行体内植入实验效果良好，并成功应用3D打印PCL气管外支架在成年人及儿童气管软化模型中进行临床应用的初步探索，为气管软化症患者提供有效的支撑，维持气管形态[35-36]。

5. 其他外科治疗

若TBM为继发性的时候，应当先考虑解除引起TBM的继发因素，主动脉悬吊术是较常见的为解除引起TBM因素的其他外科治疗方法。Gross等于1948年首次在临床上将主动脉固定术应用在由纵隔内血管异常引起的继发性TBM并已由Filler等推广[37]。当患者有严重的气道软化症状合并纵隔内血管畸形时，特别适用于儿童患者，通常会采用主动脉悬吊术结合手术来纠正血管畸形。还有长期随访发现80%患儿经主动脉悬吊术后，完全无气管软化相关症状发生[38]。主动脉悬吊术通过将主动脉固定于胸骨板之后，使气管前壁被拉向前方从而增加软化气管的前后径，患者术后肺功能特别是FEV1较术前明显提高[39]。

五、总结与展望

TBM是一种临床上易误诊的无特异性临床表现的疾病，在治疗方面还有许多有待探索和解决的问题，特别是涉及材料相关的治疗，研究前景广阔。根据患者的临床症状、病因、年龄、分度、身体耐受程度等，TBM患者采用不同方式的治疗。对于有症状的患者应当采取个体化治疗，要查找病因并权衡受益和风险制定治疗方案（表1）。

表1 常见治疗手段对比

在保守治疗方面，随着对T B M 机制方面研究的深入，特效药物的研制和开发是值得研究的方向。在支架治疗方面，结合材料学及制造学的最新进展，从材料组成、形状、建造工艺及生物相容性等方面着手改进，可能能够取得更大的进展。在外科治疗方面，传统的外科技术已经得到了大力的发展，将传统外科技术同新型的材料科学或者组织工程学等相结合，进行TBM的治疗，可能取得较好的效果。