清宫寿桃丸临床安慰剂的制作工艺摸索研究

刘 淑，王 强，孟亚飞，曲 磊，王婉婷，赵 微

（天津中新药业集团股份有限公司达仁堂制药厂，天津 300457）

随着循证医学在中医药领域的应用，要求采用规范的临床试验来评价中医药疗效，安慰剂对照可以克服研究者和受试者由于诸多因素造成的偏倚，直接量度在试验条件下试验药物和安慰剂之间的差别。因此中医药临床研究中，安慰剂对照临床试验的地位将会进一步提高［1-3］。为顺利开展清宫寿桃丸治疗遗忘型轻度认知损害随机、双盲、双模拟、平行、对照多中心临床试验，本次研究通过对清宫寿桃丸的工艺及物理特性（外观、直径、颜色、装量和气味）的考察［1，4］，根据不同的赋形剂、黏合剂、色素、处方比例、蜜比进行正交试验考察，最终确定清宫寿桃丸临床安慰剂的处方及工艺条件。

1 仪器与试药

面粉（五得利面粉集团有限公司，批号20141121），黄豆粉（益海嘉里粮油食品工业有限公司，批号20141211），淀粉（辽宁东源药业有限公司，批号20141103），焦糖色素（河南新乡科兴添加剂有限公司，批号20141010），清宫寿桃丸全粉（天津中新药业集团股份有限公司达仁堂制药厂，批号150101），蜂蜜（天津市安氏蜂业有限公司，批号RE1201），纯化水。中药制丸机WZ-120（黑龙江迪尔制药机械有限责任公司），高温热泵药丸烘干机GM-28II（天津市国民制药机械有限公司），糖衣机BY1000（天津市康亚制药机械有限公司）。

2 方法与结果

2.1 赋形剂筛选 清宫寿桃丸由于组成药味多，成分复杂，而且全部采用古法手工炮制，奶润酒煮，九蒸九晒，产品工艺较为复杂。所以赋形剂选择为面粉、面粉与淀粉、黄豆粉、黄豆粉与淀粉四个方案进行考察。

根据清宫寿桃丸的工艺参数，分别对粉末性状，药坨性状，丸条性状，湿丸性质进行考察比较，确定最佳的赋形剂。根据不同赋形剂的特性，确定评分标准对不同方案进行比较。评分标准见表1。

根据不同方案的最终评分得出黄豆粉与淀粉混合粉分值最高，其物理性质与清宫寿桃丸全粉也很接近，最终确定黄豆粉和淀粉作为赋形剂的方案为最优选择。

2.2 黏合剂比例、色素加入量、药粉加入量的考察 根据“2.1”项下的结果，确定黄豆粉与淀粉的混合粉作为赋型剂，依据清宫寿桃丸的制备工艺，对安慰剂的外观、直径、装量、颜色、气味进行评分比较，见表2，并设计正交试验确定最佳的黏合剂（蜂蜜）的比例、色素加入量和药粉加入量。依据总分计算原则，正交试验结果中最佳工艺组分组合为A2B2C3D3，即黄豆粉与淀粉比为0.8∶1；黏合剂比例为65%，焦糖色素加入量为2%，药粉加入量为3%。见表3和表4。

表1 赋形剂评分标准

表2 辨识度评分标准

表3 正交因素水平表

表4 正交试验表L9（34）

2.3 工艺参数的验证 根据“2.2”项下的结果最佳组分工艺以及清宫寿桃丸实际生产过程中烘干时间（16 h）和温度（55℃）做为安慰剂工艺参数，以溶散时限（60 min以内）和水分（≤14%）作为考察合格指标，对上述最佳工艺组分及参数进行验证考察。根据试验确定，清宫寿桃丸安慰剂在处方工艺条件即黄豆粉与淀粉比例0.8∶1，焦糖色素加入量2%，药粉使用量3%，黏合剂比例65%，烘干温度55℃，烘干时间16 h制得安慰剂质量符合要求。

根据“2.2”项下表2辨识度的评分标准，制好的清宫寿桃丸的安慰剂成品辨识度达90%，清宫寿桃丸安慰剂成品与清宫寿桃丸成品相似程度比较高，符合要求。结果见表5和表6。

表5 烘干温度验证

表6 烘干时间考察

3 讨论

在中药临床试验中，安慰剂的质量是保证临床试验质量的关键之一，2014年由国家食品药品监督管理总局药品审评中心举办的“中药新药临床研究常见问题及案例分析”培训会上，针对安慰剂制备研究中明确，可加入低于有效剂量处方药物的1/20～1/10，使得安慰剂的外观、味道和气味与试验药物具有一定的相似性，故本次研究将试验药粉加入量1%、2%和3%作为考察因素。根据试验方案，对外观、直径、装量、颜色和气味的评定，最终确定了清宫寿桃丸临床安慰剂的处方工艺：黄豆粉与淀粉比例0.8∶1，焦糖色素加入量2%，药粉加入量3%，黏合剂比例65%，烘干温度55℃，烘干时间16 h，该工艺条件下清宫寿桃丸安慰剂与清宫寿桃丸相似程度比较高。