补肾通络法对血管性痴呆患者BDNF血浆浓度和血清BACE1、S100β蛋白水平的影响

周莉莉

(郑州煤炭工业(集团)有限责任公司总医院，河南 郑州 452371)

血管性痴呆是指因脑血管病变导致的脑局部缺血、缺氧所引起的认知功能障碍，主要表现为记忆力、语言、定向力、视空间功能减退，并可伴有情感异常[1]。近年来随着人口老龄化进程加剧以及脑血管病的高发，血管性痴呆的发病率也在逐年上升，有资料显示[2]，血管性痴呆在欧美国家65岁以上人群的发病率为4%左右，是老年人痴呆的第二大原因，仅次于阿尔茨海默病。目前，血管性痴呆是我国老年人群痴呆最常见的原因，约占60%以上，其发病主要由脑卒中导致，约30%的脑卒中患者会发生血管性痴呆，对患者健康和生存质量造成严重影响[3]。但是血管性痴呆具有可逆性，是唯一可被预防的痴呆类型，因此寻找安全有效的治疗措施来防治血管性痴呆具有重要临床实际意义。西医尚无特异性的治疗药物，以控制脑血管原发病和益智治疗为主。中医学治疗血管性痴呆具有独特优势，相对于西药不良反应少，以整体观念为主，辨证论治，经过长期临床实践，疗效值得肯定。本次研究采用补肾通络法治疗我院2016年3月—2018年8月期间收治的血管性痴呆患者，观察疗效并分析患者血浆中脑源性神经营养因子(BDNF)、血清淀粉蛋白前β位分解酶1(BACE1)和S100β蛋白的变化，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取80例我院2016年3月—2018年8月期间收治的血管性痴呆患者作为观察对象，按照就诊先后，采用随机数字表分为对照组和观察组，每组40例。对照组男性18例，女性22例；年龄50～78岁，(66.84±10.27)岁；病程4个月～7年，(3.15±1.06)年；脑梗死23例，脑出血17例；文化程度：文盲3例，小学18例，中学及以上19例；基础疾病：高血压37例，冠心病16例，糖尿病14例。观察组男性17例，女性23例；年龄50～76岁，(66.32±10.30)岁；病程4个月～6年，(3.20±1.11)年；脑梗死25例，脑出血15例；文化程度：文盲2例，小学17例，中学及以上21例；基础疾病：高血压36例，冠心病17例，糖尿病12例。比较两组性别、年龄、病程、病因、文化程度和基础疾病等资料，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

所有患者均符合《血管性痴呆的诊断、辨证及疗效判定标准》[4]中血管痴呆的诊断标准。1)出现长期或短期的记忆力障碍；2)至少具备失语、视觉或触觉性失认、运动性失用、判断力或抽象思维中的一项认知功能损害；3)前两项症状明显影响生活功能；4)无法用抑郁、精神分裂等其他精神疾病解释；5)符合前4项，并具有脑血病史，有影像学证据支持；6)在脑血管病发作后出现的痴呆或认知功能衰退。并符合《中医病证诊断疗效标准》[5]中肾虚血瘀证和肾虚痰浊证的诊断标准。1)肾虚血瘀证：①主证：智能减退，头痛如刺，痛处固定，口唇青紫，腰膝酸软，肢体麻木；②次证：神情呆板，语言错乱，躁动不安，畏寒肢冷，头晕耳鸣，面色晦暗，大便溏稀，舌质暗紫，舌苔薄，脉沉细。2)肾虚痰浊证：①智能减退，头重如裹，痰多吐涎，纳呆脘胀，腰膝酸软；②神疲懒言，头晕目眩，耳鸣耳聋，肢体困重，体型肥胖，舌质淡红，舌体偏瘦，舌苔白腻，脉细弦。符合智能减退，主证1项以上，次证2项以上即可诊断。

1.3 纳入标准

1)符合中、西医诊断标准；2)年龄50岁～80岁之间，病程>3个月；3)简易精神状态检查量表(MMSE)评分分级为轻度，即文盲在13～16分，小学学历者在16～19分，中学及以上学历者20～23分；4)有明确脑血管病病史和影像学支持；5)自愿加入本次试验，患者及家属共同签署知情同意书。

1.4 排除标准

1)其他病因导致的痴呆或认知功能障碍；2)合并抑郁症、精神分裂症等精神疾病；3)合并严重心、肝、肾、造血系统疾病；4)严重听、视力损伤；5)对本次试验药物过敏，无法耐受针刺治疗；6)依从性差，不能按规定接受治疗。

1.5 治疗方法

两组均进行基础治疗，包括控制血压、调节血糖、提高心功能等。

对照组给予奥拉西坦联合针刺治疗：1)奥拉西坦胶囊(石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20031033，规格0.4 g)0.8 g/次，口服，3次/日。2)针刺：选择中脘、四神聪、神庭、百会和双侧血海、足三里、三阴交、太冲、太溪、悬钟等穴位，偏瘫者加曲池和对侧合谷，口角歪斜者加患侧地仓。对穴位皮肤消毒后，使用0.30 mm×45 mm毫针(华佗牌)以捻转补法行针，得气后留针30 min，每隔1日1次，3次/每周，4周为1个疗程，连续3个疗程。

观察组在对照组的基础上，联合补肾通络法治疗。1)肾虚血瘀者口服补肾活血通络汤，组方：黄芪20 g，淫羊藿15 g，菟丝子15 g，丹参15 g，女贞子10 g，远志10 g，川芎10 g，石菖蒲10 g，五味子10 g。2)肾虚痰浊者口服补肾化痰通络汤，组方：熟地黄20 g，生地黄10 g，枸杞子15 g，丹参15 g，川芎15 g，石菖蒲10 g，山茱萸10 g，巴戟天10 g，茯苓10 g。上述药物由我院药房制成袋装免煎颗粒，每次1袋，加水200 mL冲服，2次/日，4周为1个疗程，连续3个疗程。

1.6 观察指标

参照文献[6]制定。1)认知功能：分别在治疗前后使用MMSE评价患者认知功能，总分为0～30分，分数越低代表认知功能越差。2)神经功能缺损：分别在治疗前后使用美国国立卫生院卒中量表(NIHSS)评价患者神经功能缺损程度，分数越高代表神经功能缺损越严重。3)日常生活能力：分别在治疗前后使用日常生活能力量表(ADL)评价患者生活能力，分数越高代表日常生活能力越低。4)中医证候：在治疗前后对患者中医证候中的各项症状进行评分，每项0～3分，分数越高代表证候越严重。5)血液指标：分别在治疗前后抽取患者空腹静脉血5 mL，检测血浆中BDNF含量，以及血清中BACE1、S100β蛋白含量，所有操作严格按照ELISA试剂盒说明书进行。6)安全性：检测患者血尿便常规，记录治疗过程中不良反应发生情况。

1.7 疗效评价标准

参考《血管性痴呆的诊断、辨证及疗效判定标准》[4]制定疗效评价标准。临床基本控制：患者痴呆症状消失，MMSE评分升高≥85%，NIHSS评分、ADL评分和中医证候评分减少≥85%；显著进步：患者痴呆症状显著缓解，85%>MMSE评分升高≥50%，85%>NIHSS评分、ADL评分和中医证候评分减少≥50%；进步：患者痴呆症状有所改善，50%>MMSE评分升高≥20%，50%>NIHSS评分、ADL评分和中医证候评分减少≥20%；无变化：病情无变化，MMSE评分升高<20%，NIHSS评分、ADL评分和中医证候评分减少<20%。

总有效率(%)=(临床基本控制+显著进步+进步)/总例数×100%

1.8 统计学处理

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

观察组总有效率为90%高于对照组72.5%，差异有统计学意义(χ2=4.051，P<0.05)。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较(例)

2.2 两组患者治疗前后MMSE、NIHSS和ADL评分比较

治疗前，比较两组患者MMSE评分、NIHSS评分和ADL评分，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，MMSE评分高于对照组，观察组NIHSS评分、ADL评分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后MMSE、NIHSS和ADL评分比较分)

2.3 两组患者治疗前后中医证候总积分比较

两组治疗前中医证候总积分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组中医证候总积分较治疗前明显减少，观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表3。

表3 两组患者治疗前后中医证候总积分比较

2.4 两组患者治疗前后BDNF、BACE1、S100β蛋白水平的比较

治疗前，比较两组患者BDNF、BACE1、S100β蛋白水平，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组BDNF水平高于对照组，BACE1、S100β蛋白水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

2.5 安全性分析

对照组出现2例失眠；观察组出现1例失眠，2例皮肤瘙痒。均未停药，可自行缓解，未见其余不良反应发生。

表4 两组患者治疗前后BDNF、BACE1、S100β蛋白水平比较

3 讨论

血管性痴呆的发生机制主要包括：1)关键部位脑梗死：大脑后动脉、前动脉供血区等关键部位发生梗死病变，损伤高级皮质功能，引起严重认知障碍，如智能减退、记忆丧失等[7]；2)腔隙性脑梗死：小穿动脉血管壁发生透明样变和类纤维蛋白样退变，导致管腔狭窄从而形成小梗死灶[8]，有研究显示[9],小梗死灶的数目与血管性痴呆发生率呈明显正相关。目前临床上无特效治疗药物，奥拉西坦是常用于改善记忆和智能障碍的药物，能够通过促进脑内乙酰胆碱的合成，提高神经兴奋传导，从而促进脑内代谢，并可改善缺氧导致的逆行性健忘[10]。

中医学将血管性痴呆纳入“善忘”“呆病”的范畴，治疗常从脏腑论治和络病论治。一方面是因为本病虽然病位在脑，但脏腑功能的紊乱会引起神无所主、清窍失聪，与脏腑有密切联系[11]；另一方面是因为血管性痴呆与血管病变相关，脉络是气血津液运行输布的枢纽，脑络瘀阻则损伤脑髓，发为呆病[12]。最早在《素问·调经论》中有记载“血并于下，气并于上，乱而善忘”，认为气血运行紊乱发生善忘。清·叶天士在《临证指南医案》中称“中风初起，神呆遗尿，老人厥中显然”，首次提出中风与痴呆有内在联系。血管性痴呆的病机是肾精亏虚，全身血液生化不足，血行受阻，瘀阻脑络；肾气不足使气化作用失常，体内津液聚而成痰，也会瘀阻脑络[13]。瘀血和痰浊损伤脑络，而且耗伤气血，进一步加重肾精亏虚，如此反复，使病情进行性加重。本次治法选用针刺和汤剂内服，针刺穴位选择百会与神庭搭配，可以激发督脉和足太阳经经气，发挥宁神补脑的作用。四神聪是记忆和高级思维的投射区[14]。中脘与足三里配穴能够强化中焦气化功能，益气化痰;与血海配伍，能够养血活血，调节脑内气血运行。针刺三阴交、太冲、太溪、悬钟等诸穴，均可促进气血流转，使经络通畅，填精生髓，发挥醒神复聪的功效[15]。本研究对观察组患者进行辨证论治，以补肾通络为核心，区分痰浊和瘀血兼治。方中石菖蒲可理气活血、醒脑开窍[16]，是最常用的治疗痴呆药物;丹参养血活血[17]，是活血化瘀的上品药，两药均可用于不同证候的痴呆患者。对肾虚血瘀者重用补肾活血药物，川芎上行头巅，下走血海，有活血化瘀的功效；菟丝子和淫羊藿补益肝肾，可改善肾精亏虚。对肾虚痰浊者用补肾化痰药物，远志祛痰开窍，山茱萸既能滋阴，又能壮阳，是滋补良药；茯苓健脾宁心、利水渗湿；巴戟天有强筋骨、补肾气的作用。两种汤剂通过药物相互配伍，以补肾通络，达到标本兼治的目的[18]。

本研究显示,治疗后观察组MMSE评分和总有效率高于对照组，观察组NIHSS评分、ADL评分和中医证候评分低于对照组(P<0.05)，说明补肾通络法能够促进血管性痴呆病情改善，提高疗效，有助于增强生活能力。

BDNF的一种神经营养因子，与神经元的修复作用有关，能够与酪氨酸激酶受体B结合，发挥抗凋亡和抗氧化作用，从而保护神经元[19]。关于BACE1的研究较少，有研究发现[20],血管性痴呆患者BACE1含量高于正常人群，与脑白质缺血疏松相关。S100β蛋白主要与β-淀粉样肽的合成有关，作用于记忆过程，能够反映脑损伤的程度。观察组BDNF水平高于对照组，观察组BACE1、S100β蛋白水平低于对照组(P<0.05)，说明补肾通络法能够调节痴呆发病相关各种因子、蛋白水平，从根本上发挥治疗血管性痴呆的作用。

综上所述，采用补肾通络法治疗血管性痴呆患者，能够显著提升疗效，改善患者痴呆症状，提高生活质量，可能与通过上调BDNF水平、下调BACE1和S100β蛋白表达来发挥作用，安全可靠，值得推广。