环磷酰胺与霉酚酸酯对IgA肾病患者疗效及安全性对比

王伟芳 张春娇 朱燕斌

（淇县人民医院肾内风湿内分泌科，河南 淇县 456750）

IgA肾病是临床上最常见的原发性肾小球疾病之一，若不及时予以有效治疗，随着病情的发展，会发展成为终末期肾病，严重威胁患者生命安全[1]。环磷酰胺联合糖皮质激素是治疗IgA肾病的常见方案，可以极大程度改善患者预后，但治疗后易引起明显肝损伤[1]。霉酚酸酯是一种新型免疫抑制剂，具有抑制T、B淋巴细胞的增殖，降低巨噬细胞浸润的作用。目前，霉酚酸酯已在难治性肾病综合征的治疗中取得显著疗效，可有效降低肾损伤和术后不良反应[2]，但能否有效降低IgA肾病患者肾损伤，降低治疗后不良反应尚需进一步验证。因此，本研究拟将环磷酰胺和霉酚酸酯分别与糖皮质激素联用，对比二者对IgA肾病患者的临床治疗效果和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般临床资料

将我院2018年3月至2019年1月收治的101例IgA肾病患者，使用简单随机化法分为试验组和对照组。对照组50例患者中男性26例，女性25例，年龄20~60岁，平均年龄36.25±5.29岁，病程1~6月，平均病程3.36±1.02月，HAAS Ⅲ级33例，Ⅳ级12例，Ⅴ级6例；试验组51例患者中男性患者24例，女性患者26例，年龄20~60岁，平均年龄36.47±5.38岁，病程1~6月，平均病程3.48±1.12月，HAAS Ⅲ级35例，Ⅳ级11例，Ⅴ级4例。两组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具可比性。

纳入标准：①年龄20~60岁；②24 h尿蛋白大于3.5 g；③患者未进行药物治疗或入组前1月已停止相关药物治疗；④病程小于12个月。

排出标准：①严重心、肝等实质脏器损害者；②全身或局部感染者；③合并严重凝血功能障碍者或免疫疾病者；④精神或心理疾病不能配合者。

本研究经本院医学伦理委员会审批，患者及家属签署知情同意书。

1.2 方法

对照组患者予以静脉注射环磷酰胺（山西普德药业股份有限公司，国药准字H14023686，规格：0.2 g）治疗，方法：以0.2 g•kg-1加生理盐水20～30 ml，静脉推入，每周1次，治疗2 w后休息1～2 w。试验组予以霉酚酸酯（吗替麦考酚酯片）（上海罗氏制药有限公司，国药准字H20031277，规格：0.5 g）治疗，方法：口服，每日2次，每次0.25 g。两组患者均治疗6 m。

治疗前，两组患者的血尿酸、KIM-1、NAGL、NAG无统计学差异（P>0.05）；治疗后，所有患者

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 临床效果

治疗6个月后评价临床效果：基本缓解：治疗后血肌酐降低≥20%或趋于正常，镜下尿红细胞计数＜5个，24 h尿蛋白定量降低≥50%；部分缓解：治疗后血肌酐降低，镜下尿红细胞计数≥5个，24 h尿蛋白定量降低30~50%；未缓解：治疗后血肌酐，镜下尿红细胞计数，24 h尿蛋白定量无明显变化，总有效率=（基本缓解+部分缓解）/总例数×100%[2]。

1.3.2 血尿酸

分别于治疗前及治疗6个月后抽取患者空腹外周静脉血5 ml，静置3000 rmp离心10 min后，取血清严格按试剂盒说明操作使用比色法测量血尿酸水平，试剂盒由试剂盒由南京建成生物工程研究所生产。

1.3.3 肾损伤指标

分别于治疗前及治疗6个月后抽取患者空腹外周静脉血5ml，静置3000 rmp离心10 min后，取血清使用酶联免疫吸附法测量肾损伤分子-1（Kidney injury molecule 1，KIM-1）、尿液中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（Neutrophil gelatinaseassociated lipoealin，NAGL）、N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶（N-acetylbeta-glucosaminidase，NAG），试剂盒购自R&D公司，均严格按照说明书操作。

1.4 统计学处理

所有数据采用SPSS 22.0软件进行统计分析，计量资料用（X ±SD）表示，采用 t 检验；计数资料用率表示，采用卡方检验；以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

试验组患者治疗后临床总有效率为92.16%，对照组为96.00%，组间比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 血尿酸、肾损伤指标比较

上述指标均明显降低（P＜0.05），但组间比较仍无统计学差异（P>0.05），见表2。

表1 临床疗效比较（n（%））

表2 血尿酸、肾损伤指标比较（±SD）

表2 血尿酸、肾损伤指标比较（±SD）

注：与治疗前相比，*P＜0.05。

组别 例数 血尿酸（μmol·L-1） KIM-1（mg·L-1） NAGL（μ·L-1） NAG（U·L-1）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后试验组 51 410.35±11.48 366.17±10.46* 20.22±5.83 14.23±3.32* 136.89±20.24 98.93±10.77* 72.18±13.29 47.44±12.93*对照组 50 409.14±11.46 365.94±10.62* 20.13±6.00 15.24±3.16* 136.44±19.86 100.24±11.23* 72.03±13.16 51.27±13.39*

2.3 不良反应发生率比较

试验组患者治疗后不良反应总发生率为3.92%，而对照组为16.00%；试验组的不良反应发生率明显低于对照组（P<0.05），见表3。

表3 不良反应发生率比较（n（%））

3 讨论

IgA肾病是以IgA及其免疫复合物沉积于肾小球毛细血管或系膜区为主要临床表现的原发性肾小球肾炎[1]。IgA在体液免疫及细胞免疫中起着重要作用，因此要改善IgA引起的异常免疫反应，免疫抑制剂是理想之选[3]。环磷酰胺是传统免疫抑制剂，与糖皮质激素联合治疗IgA肾病已得到国内外学者的广泛认同，但该药易引起骨髓抑制、肝损等不良反应，因此患者不易耐受[4]。

霉酚酸酯为一种非竞争性的、选择性的、可逆性的新型免疫抑制剂，可抑制黄嘌呤核苷酸脱氢酶，耗竭细胞间鸟苷酸库，最终使DNA合成受阻，从而抑制淋巴T、B细胞的增殖分化，抑制相关免疫抗体的形成，且对嘌呤的补救合成路径无影响。同时其还能抑制甘露糖和岩藻糖转化为糖蛋白，调节淋巴细胞与其他细胞间的相互联系，阻断炎症细胞及淋巴细胞向炎症区域聚集[3]。

在本研究发现，治疗后试验组总有效率与对照组无显著差异，说明环磷酰胺与霉酚酸酯应用于IgA肾病患者中效果相当，这与黄耀禹[4]等人的研究结果一致。

尿酸是体内嘌呤代谢的最终产物，约2/3~3/4的尿酸由肾脏排泄，其水平高低可提示肾排泄功能受损情况[5]。KIM-1、NAGL、NAG是常见肾损伤标志性生化指标，其中KIM-1多存在于损伤肾小管上皮中，在正常肾小管上皮细胞中呈低表达状态，若患者尿液中存在大量KIM-1则提示肾脏损伤严重，而肾脏一旦损伤，肾小管上皮细胞即大量分泌NAG；NAGL在IgA肾病中的水平与肾近曲小管和肾小球的损伤程度密切相关[6]。本文结果显示：患者治疗后血尿酸、KIM-1、NAGL、NAG均明显降低，但无组间差异，说明环磷酰胺与霉酚酸酯应用于IgA肾病患者中均能改善患者肾损伤，且效果相当。分析其可能的原因为：霉酚酸酯口服后在胃肠道中代谢为霉酚酸，可抑制T、B淋巴细胞的嘌呤合成的重要路径——鸟嘌呤核苷酸的合成路径，导致T、B淋巴细胞增殖分化受阻，从而有效抑制由T、B淋巴细胞介导的异常免疫反应对肾脏的损害作用[7]。而环磷酰胺则可通过抑制T淋巴细胞参与的免疫反应，抑制B淋巴细胞分泌免疫抗体，减少IgA及其免疫复合物沉积于肾小球毛细血管或系膜区，减少其对肾脏的损伤作用[8]。

然而本研究发现，两种药物治疗所产生的不良反应有明显的差别，霉酚酸酯所致不良反应总发生率明显低于环磷酰胺，说明霉酚酸酯治疗IgA肾病患者较环磷酰胺治疗的安全性更高，这与朱明志[8]等人的研究结果一致。

综上所述，环磷酰胺与霉酚酸酯应用于IgA肾病患者中的效果相当，但霉酚酸酯安全性更高。