山西省入住ICU新型冠状病毒肺炎患者临床特征分析

段 燕,蒋 蕊,康玮霞,赵爱斌,黄明光

(1山西省肿瘤医院重症医学科,太原 030013;2山西省人民医院呼吸与危重症医学科;3山西省太原市第四人民医院重症医学科;*通讯作者,E-mail:387769340@qq.com)

2019年底,武汉出现“不明原因肺炎”,中国新型冠状病毒调查研究小组使用全基因组测序在住院患者的气道上皮细胞中分离并鉴定出一种新型冠状病毒[1]。它与引起严重急性呼吸综合征的冠状病毒(SARS-Cov)以及中东呼吸综合征(MERS-CoV)的冠状病毒具有同源性,但不相同,属于正冠状病毒亚科(Orthocoronavirinae subfamily)的Sarbe冠状病毒亚属(subgenus Sarbecovirus),可以造成严重的呼吸道疾病。2020年1月7日,中国学者将基因测序结果向全世界公布,世界卫生组织将该新型冠状病毒命名为2019-nCoV[2]。截止2020年3月13日山西省确诊COVID-19患者133例,确诊病例动态清零,治愈率100%,死亡率为零。其中22例病情危重患者全部收治于山西省太原市第四人民医院重症医学科。通过回顾性分析山西省入住ICU的COVID-19感染者流行病学史、临床特点和实验室检查结果,期望能够为更多COVID-19患者的治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

山西省太原市第四人民医院集中收治山西省COVID-19危重患者以及太原市COVID-19患者。将太原市第四人民医院收治的42例患者全部纳入研究,其中22例入住ICU病房,20例入住普通病房。诊断标准和临床分型参照新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)[3]。随访截止时间2020年3月13日。患者的流行病学史、合并症、临床症状及体征、实验室检查、治疗均通过太原市第四人民医院电子病例系统收集并进行回顾性分析。

1.2 统计学分析

采用SPSS19.0版本软件进行数据分析。对于连续变量计算中位数和四分位间距;服从正态分布的连续变量采用独立样本t检验,非正态分布采用Mann-Whitney检验。分类变量则计算每类患者所占百分比例,组间比较采用卡方检验。ICU住院时间的影响因素分析采用多重线性回归分析。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床特征与流行病学史

共纳入患者42例,中位年龄51.48岁(四分位间距34.50-67.25岁),其中男性27例(64.3%),女性15例(35.7%)。根据临床分型,轻型、普通型18例(42.86%),重型、危重型24例(57.14%)。入住ICU 22例(52.38%),非ICU入住20例(47.62%)。发病时最常见的症状是发热(69.0%),ICU患者体温最高38.61 ℃(38.03-39.38 ℃),非ICU患者体温最高37.98 ℃(37.50-38.35 ℃),差异具有统计学意义(P<0.05)。其次还存在其他症状如干咳(38.1%),乏力、肌肉酸痛(31.0%),鼻塞、流涕、咽痛(14.3%),呼吸困难(16.7%)等症状。

ICU患者呼吸频率29.50次/min(22.00-32.25次/min),非ICU呼吸频率20.00次/min(20.00-21.00次/min),两者相比差异有统计学意义(P<0.001)。给氧方式有鼻导管吸氧42.9%,高流量吸氧33.3%,无创呼吸机14.3%和有创机械通气4.8%,不需要吸氧的4.8%。ICU患者中主要为高流量吸氧59.1%,非ICU患者主要为鼻导管吸氧85.0%。

COVID-19患者发病潜伏期7.00 d(2.00-13.25 d),发病后至确诊时间平均为5.36 d(2.00-9.00 d),ICU与非ICU患者间差异无统计学意义。但核酸阳性持续时间ICU患者长于非ICU患者(P=0.014)。

对于收治入ICU患者我们按照新型冠状病毒肺炎重型、危重型病例诊疗方案给与相应的呼吸、循环检测和支持,营养支持;抗病毒药物为α-干扰素联合洛匹那韦/利托那韦;甲泼尼龙按照1.0-2.0 mg/(kg·d)给与。对于非ICU患者予以一般治疗以及抗病毒治疗,糖皮质激素按照0.5-1.0 mg/(kg·d)给与。对于有明确细菌感染证据的予以抗菌药物治疗,ICU患者中抗细菌药物使用率40.9%,非ICU患者为25.0%;ICU患者使用抗真菌药物治疗31.8%,非ICU患者使用抗真菌药物为10.0%。一般临床特征与流行病学情况见表1。

表1 新型冠状病毒肺炎患者临床及流行病学特征

2.2 实验室检查结果

ICU患者与非ICU患者相比淋巴细胞计数显著下降(P<0.001)、血沉增快(P<0.001)、C反应蛋白升高(P=0.011)、丙氨酸氨基转移酶升高(P=0.037)、乳酸脱氢酶升高(P=0.005)。而白细胞计数、中性粒细胞计数、血小板计数、肌酐、尿素氮、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、肌钙蛋白两组间无统计学差异(P>0.05)。ICU患者的氧分压较非ICU患者相比有下降趋势,但无统计学差异。实验室相关检查见表2。

表2 42例COVID-19患者的实验室相关检查结果

2.3 ICU住院时间的影响因素

将年龄、性别、核酸阳性持续时间、淋巴细胞计数、C反应蛋白、乳酸脱氢酶、呼吸频率纳入多重线性回归模型可知,淋巴细胞计数是ICU住院时间的主要影响因素。在其他变量保持不变的情况下,淋巴细胞计数每增加一个单位,ICU住院时间相应减少3.184 d。ICU住院时间影响因素的多重线性回归分析见表3。

表3 ICU住院时间影响因素的多重线性回归分析

3 讨论

本研究结果显示发热、干咳、乏力以及肌肉酸痛是COVID-19的常见症状,尤其是69.0%的患者出现发热,也是大部分患者就诊的主要原因。尤其是ICU患者的体温较非ICU患者体温更高,以及反映非特异性炎症反应的血沉和C反应蛋白在ICU患者中更高,预示病情更重,可能与病毒载量高,炎症反应重有关。

血常规检测中白细胞、中性粒细胞以及血小板在ICU与非ICU患者中没有差别,但淋巴细胞在ICU患者中显著下降,且多重线性回归模型显示淋巴细胞计数是患者ICU住院天数的独立预测因素,说明淋巴细胞计数下降与病情危重显著相关。但COVID-19患者淋巴细胞减少的原因尚不清楚。SARS冠状病毒(SARS-CoV)感染同样会造成淋巴细胞数目下降[4]。可能与病毒通过CD13或CD66a直接感染造血细胞和骨髓基质细胞,引起靶细胞的凋亡或程序性细胞死亡有关;或与病毒感染引起的免疫损伤间接损害造血细胞或在“炎症风暴阶段”,下丘脑-垂体-肾上腺轴活化引起淋巴细胞重新分布有关[5,6]。也有研究认为炎症反应中,腺苷介导的对IL-15产生抑制是淋巴细胞减少的原因之一[7]。COVID-19患者淋巴细胞减少的机制有待更多的基础和临床研究证实。

在实验室检查中本研究还发现ICU患者乳酸脱氢酶高于非ICU患者。乳酸脱氢酶广泛存在于组织细胞的胞质内,各种组织中酶的水平显著高于血液,因此当细胞损伤或死亡时乳酸脱氢酶外溢导致血清水平显著升高[8、9]。有研究表明,微生物直接损伤或感染后免疫介导间接引起肺损伤,Ⅱ型肺泡上皮细胞、内皮细胞以及炎症细胞,如巨噬细胞、中性粒细胞释放乳酸脱氢酶导致血清学水平增加。尤其是LDH-3可能是急性肺损伤有价值的预后指标[10]。那么,乳酸脱氢酶的升高也可能预示着肺损伤的程度较重。

山西省ICU患者甲泼尼龙琥珀酸钠的使用率为100%,使用剂量参照国家卫生健康委办公厅发布的“新型冠状病毒肺炎诊疗方案”中推荐剂量[3]。对于糖皮质激素用于病毒性肺炎的治疗存在争议。2003年冠状病毒感染引起严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome,SARS)流行期间,广州地区的回顾性研究表明,重症患者使用糖皮质激素可降低病死率,缩短住院时间[11]。同是在SARS期间香港的一项回顾性队列研究则显示皮质类固醇治疗与ICU入院风险及死亡率增加相关[12]。此次新冠肺炎爆发后,华中科技大学同济医学院法医学系刘良教授及其团队[13]对于1例85岁新型冠状病毒肺炎死亡尸体进行系统解剖,发现COVID-19主要引起深部气道以及弥漫性肺泡损伤伴有纤维黏液渗出,肺水肿以及肺透明膜形成。提示糖皮质激素可能对COVID-19具有治疗作用。山西省ICU患者治愈率100%,且核酸阳性持续时间10.00(7.00-12.00)d。倪勤等[14]研究显示重型COVID-19中没有使用糖皮质激素患者的核酸阳性持续时间为14(12-20)d。与其相比,山西省ICU患者使用糖皮质激素并没有延迟病毒清除时间。但由于病例数少,混杂因素多,该结果的可靠性受到一定影响,关于糖皮质激素是否延迟病毒清除时间需要前瞻性病例对照研究证实。关于糖皮质激素在COVID-19的使用指征、使用剂量、使用时机以及激素的不良反应有待更有力的随机对照临床研究。

潜伏期是指自病原体入侵到出现临床症状或体征的时间。有研究对181例具有明确暴露日期和症状起始日期的确诊病例来估算COVID-19的潜伏期,中位潜伏期为5.1 d(95% CI:4.5-5.8 d),97.5%的患者会在感染后11.5 d(95%CI:8.2-15.6 d)内出现症状[15]。我们的研究显示了平均潜伏期7.00(2.00-13.25)d,且ICU与非ICU患者没有差别。但本研究发现患者出现症状到COVID-19确诊时间为5.36(2.00-9.00)d,在这个已经出现临床症状但尚未明确诊断的时间段内,容易造成防控措施的漏洞,形成快速传播。因此民众如何早期识别、早期就诊、减少院外滞留时间对减少疾病传播风险具有重要意义。南京市第二医院研究团队将核酸阳性持续时间(从核酸检测第一次阳性连续检测到阴性的持续时间)定义为传染期,范围为1-21 d(中位数9.5 d,IQR为3.5-13.0 d)[16]。我们研究揭示ICU患者的传染期为10(7.00-12.00)d,非ICU患者为6(3.25-8.00)d,说明ICU患者的传染期较非ICU患者的传染期更长,那么在治疗过程中要始终加强医护人员的防控措施。

本研究结果提示,ICU的COVID-19患者发热的比例更多、体温更高,血沉更快、C反应蛋白以及乳酸脱氢酶更高。尤其是淋巴细胞显著下降,是ICU患者住院天数的独立预测指标。通过上述指标有助于早期识别危重患者。对于ICU患者常规早期使用糖皮质激素,有可能降低病死率,且不延长病毒清除时间。然而,由于本研究纳入的病例数较少,存在一定的局限性;需要更多的临床病例进行回顾性分析,为新型冠状病毒肺炎的诊治提供更准确的临床资料。