扶正健脾解毒方对结直肠癌化疗后癌因性疲乏患者胃肠动力障碍、血管内皮生长因子、环氧合酶-2和人可溶性细胞间黏附分子-1水平的影响Δ

陈 艳，陈 斌，钱正均，王旭东

(1.南通市第一人民医院肛肠科，江苏 南通 226000； 2.南通市第一人民医院中医科，江苏 南通 226000)

随着人们生活习惯与饮食方式的改变，大肠癌的发病率呈现出逐年升高的趋势[1]。大肠癌包括直肠癌和结肠癌，有调查数据显示，当前结直肠癌的发病率和致死率在恶性肿瘤中居第3位[2]。临床上通常采用手术与放化疗改善患者的临床症状，尽可能延长患者的生存期。但长期的放化疗会对机体造成一定损伤，降低患者的生活质量[3]。癌因性疲乏是导致结直肠癌化疗患者生活质量下降的主要因素[4]，但当前临床上并无针对癌因性疲乏的有效治疗措施。近年来，随着中医学研究的不断深入，中医药被广泛应用于恶性肿瘤的治疗中，并取得了一定成效[5]。扶正健脾解毒方是南通市第一人民医院(以下简称“我院”)常用的经验良方，具有温中止泻、益气健脾之效，对恶性肿瘤化疗产生的不良反应具有一定的治疗效果。本研究旨在探讨扶正健脾解毒方治疗结直肠癌化疗后癌因性疲乏患者的临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

将2017年1月至2019年3月在我院接受治疗的结直肠癌化疗后癌因性疲乏患者作为研究对象。诊断标准：参考《中国结直肠癌诊疗规范(2015版)》[6]中拟定的临床诊断标准，并配合影像学检查完成临床诊断。纳入标准：(1)患者经病理学诊断与内镜检查，确诊为结直肠癌；(2)TNM分期为Ⅱ—Ⅲ期；(3)预期生存期>6个月；(4)自愿加入本次研究。排除标准：(1)合并进食障碍、肠梗阻等疾病，无法正常服药者；(2)合并其他系统性疾病者；(3)预期生存期<6个月者；(4)依从性较差或中途退出研究者。通过随机数字表法分为观察组与对照组，每组45例。对照组患者中，男性21例，女性24例；年龄28～73岁，平均(54.62±7.28)岁；肿瘤种类：结肠癌28例，直肠癌17例；病理分型：腺癌36例，其他9例。观察组患者中，男性23例，女性22例；年龄29～76岁，平均(54.58±7.34)岁；肿瘤种类：结肠癌26例，直肠癌19例；病理分型：腺癌35例，其他10例。两组患者的一般资料相似，具有可比性。本研究由我院医学伦理委员会批准，患者或家属签署知情同意书。

1.2 方法

采取FOLFOX6化疗方案，静脉滴注奥沙利铂，剂量为85 mg/m2，滴注时间为2 h，第1日；静脉滴注亚叶酸钙，剂量为400 mg/m2，滴注时间为2 h，第1日；静脉滴注氟尿嘧啶，日剂量为400 mg/m2，每次滴注时间控制在8 h以上， 连续滴注3 d。间隔2周后进行下次治疗，期间叮嘱两组患者进行一定的有氧运动。观察组患者在此基础上采用扶正健脾解毒方治疗，药物处方：黄芪30 g，莪术、龙葵、白花蛇舌草、茯苓、炒白术及太子参各15 g，甘草5 g；1日1剂，加清水煎煮，取水煎液400 ml，早晚分服。14 d记为1个疗程，连续治疗2个疗程。

1.3 观察指标

(1)癌因性疲乏评分：采用癌症疲乏量表(cancer fatigue scale，CFS)[7]检测患者的癌因性疲乏程度，该量表共包括躯体疲乏、情感疲乏和认知疲乏3个维度，其中躯体疲乏最高分为28分，情感疲乏、认知疲乏最高分均为16分，评分越高表示癌因性疲乏程度越严重。(2)胃肠功能：通过对比观察患者的胃肠道不良反应分析两组患者胃肠动力障碍情况。(3)血管内皮生长因子(VEGF)水平检测：患者在清晨空腹取血，采用酶联免疫吸附法检测VEGF水平，试剂盒购自上海恒斐生物科技有限公司(货号：CSB-E11 718 h-1)，严格按照试剂盒说明书操作规范执行各项操作。(4)环氧合酶-2(COX-2)、人可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)水平检测：患者清晨空腹取静脉血5 ml，加入抗凝管中，在5 000 r/min条件下离心10 min，取血清保存在-80 ℃冰箱内备用，采用酶联免疫吸附法测定COX-2、sICAM-1水平，试剂盒均购自上海晶抗生物工程有限公司(COX-2货号：JK-EA00779；sICAM-1货号：JK-EA00051)，严格按照试剂盒说明书操作规范执行各项操作。(5)生活质量评定标准：采用Karnofsky评分对患者的生活质量进行评估，与治疗前比较评分增加>10分记为改善；评分增加或降低≤10分记为稳定；评分降低>10分记为下降。生活质量改善总有效率=(改善病例数+稳定病例数)/总病例数×100%。(6)体重评估标准：与治疗前比较，患者体重增加>1 kg记为改善；增加或减少≤1 kg记为稳定；减少>1 kg记为下降。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗前后CFS评分比较

治疗前，两组患者CFS评分各维度及总疲乏评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者各维度评分较治疗前均有所降低，且观察组患者躯体疲乏及总疲乏评分明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组患者情感疲乏及认知疲乏评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后CFS评分比较分)Tab 1 Comparison of CFS scores between two groups before and after treatment scores)

2.2 两组患者胃肠不良反应发生情况比较

两组患者在化疗期间主要的胃肠道不良反应包括恶心呕吐、食欲减退、腹泻及便秘等，观察组患者恶心呕吐、食欲减退、腹泻及便秘的不良反应发生率明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者胃肠不良反应发生情况比较[例(%)]Tab 2 Comparison of gastrointestinal adverse drug reactions between two groups [cases (%)]

2.3 两组患者治疗前后VEGF水平变化比较

治疗前，观察组、对照组患者的VEGF水平分别为(322.4±34.6)、(326.5±38.3)pg/ml，差异无统计学意义(P>0.05)；经过2个疗程的治疗，观察组、对照组患者的VEGF水平分别为(172.6±31.4)、(268.4±34.6)pg/ml，均较治疗前明显降低，且观察组患者VEGF水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.4 两组患者治疗前后COX-2、sICAM-1水平比较

治疗前，两组患者COX-2、sICAM-1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；经过2个疗程的治疗，两组患者COX-2、sICAM-1水平较治疗前均有所降低，观察组患者COX-2、sICAM-1水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后COX-2、sICAM-1水平比较Tab 3 Comparison of COX-2 and sICAM-1 levels between two groups before and after treatment

2.5 两组患者生活质量改善情况比较

观察组患者生活质量改善总有效率为77.78%(35/45)，明显优于对照组的51.11%(23/45)，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

2.6 两组患者体重改善情况比较

观察组患者体重改善总有效率为80.00%(36/45)，明显优于对照组的46.67%(21/45)，差异有统计学意义(P<0.05),见表5。

表4 两组患者生活质量改善情况比较[例(%)]Tab 4 Comparison of improvement in living quality between two groups [cases (%)]

表5 两组患者体重改善情况比较[例(%)]Tab 5 Comparison of improvement in body quality between two groups [cases (%)]

3 讨论

结直肠癌的早期症状并不明显，随着疾病的不断进展，患者才可能出现腹部疼痛、便血等症状，导致多数患者在确诊时疾病已经进展到晚期[8]。此时患者需要接受放化疗治疗来延长生存期，但长期的放化疗会使机体出现严重的不良反应，影响患者的生活质量。癌因性疲乏是指在治疗过程中产生的或恶性肿瘤诱发的对机体产生持续不良影响的主观感受，主要包括注意力不集中、反应迟缓和浑身乏力等症状[9]。其具体发生机制尚不明确，可能与患者在化疗治疗过程中出现的骨髓抑制、内分泌失调及免疫功能减退等因素相关[10]。以往的临床研究资料显示，大肠癌患者具有较高的癌因性疲乏发生率，且较为严重，在治疗过程中还可能由于各种不良刺激进一步加重。癌因性疲乏会严重降低患者的生活质量，临床上通常采用薄芝糖肽、胸腺肽等药物进行治疗，虽然能够在一定程度上改善患者的机体免疫功能，减轻化疗的不良反应，但总体治疗效果难以令人满意[11]。随着中医学研究的不断深入，中医药已经渗透到临床的各个领域，且在恶性肿瘤的治疗方面表现出一定的成效。

大肠癌在中医中属于“肠风”“积聚”的范畴，其病机在于患者饮食不节、正气不足，脾肾阴虚、毒邪蕴结[12]。大肠癌患者一般需要接受手术及放化疗治疗，导致患者气血损耗、脾胃损伤，故容易出现疲惫、倦怠等症状，也就是现代医学中提到的癌因性疲乏。中医学认为，治疗该病的关键在于重补气血、扶正祛邪[13]。扶正健脾解毒方中的黄芪可补益气血，活血化瘀；莪术行气破血，消积止痛；龙葵清热解毒，活血消肿；白花蛇舌草清热解毒，利尿消肿；茯苓利水渗湿，健脾宁心；炒白术健脾益气，燥湿利水；太子参益气健脾，生津润肺；甘草调和诸药；诸药合用，共奏扶正祛邪、补气养血之效。本研究旨在探讨扶正健脾解毒方治疗结直肠癌化疗后癌因性疲乏患者的临床疗效，并分析其对患者癌因性疲乏程度(CFS评分)、胃肠动力障碍、VFGF水平、COX-2水平及sICAM-1水平等的影响。

胃肠道反应是化疗常见的不良反应，胃肠动力障碍不仅会严重降低患者的生活质量，还可能导致患者出现营养不良的情况，使患者的免疫功能进一步降低；另一方面，患者对不良反应不耐受容易降低患者的治疗依从性，故胃肠动力障碍会影响患者的治疗效果[14]。VGEF在肿瘤及淋巴转移中具有重要作用，其可以促进毛细血管与毛细淋巴管的产生，在细胞外基质重建与血管形成过程中都发挥着重要效果[15]。肿瘤在发展过程中需要足够的营养支持，丰富的血管是保证肿瘤体积增加的基本要求，也是肿瘤转移与浸润的前提条件。一般情况下，血管生成抑制因子与VEGF间存在动态平衡，VEGF可以通过自分泌或旁分泌的方式促进肿瘤发展，有研究结果表明VEGF的过度表达与肿瘤转移与浸润存在明显的相关性[16]。COX-2是催化花生四烯酸转变为前列腺素的重要酶，sICAM-1则能够促进白细胞在内皮静脉的吸附，使得白细胞在滑膜处聚集，白细胞在滑膜处聚集会导致机体产生一系列炎症因子，并反过来促使sICAM-1水平升高。COX-2、sICAM-1与结直肠癌的疾病进展密切关联，表现为随着患者病情的进展，COX-2、sICAM-1水平会逐渐升高[17]。本研究结果表明，治疗后，观察组患者躯体疲乏评分明显低于对照组，两组患者情感疲乏评分及认知疲乏评分的差异无统计学意义，说明扶正健脾解毒方可以有效改善患者的躯体症状。杨得振等[18]、赵旻等[19]发现中药治疗可以有效减轻患者的胃肠反应症状，推测中药治疗可以在一定程度上减轻患者的化疗不良反应，从而改善患者的胃肠道功能，改善患者的治疗效果。对比两组患者胃肠道不良反应可知，观察组患者各不良反应发生率明显低于对照组，说明相比于对照组，观察组患者胃肠动力障碍得到显著改善，与上述2项研究结果有一定的相似之处。樊晓静等[20]的研究结果发现，活血健脾类中药可以有效抑制肿瘤血管生长，从而控制患者的疾病进展。本研究结果发现，治疗后，观察组患者VEGF、COX-2及sICAM-1水平均明显低于对照组，说明观察组患者病情得到有效控制，具体表现为肿瘤血管生成受到抑制，体内的炎症反应也明显改善。对比两组患者生活质量和体重可知，观察组患者生活质量和体重均得到显著改善，说明扶正健脾解毒方可以有效改善患者的癌因性疲乏症状，减少化疗对机体带来的不良作用，并延缓患者的疾病进程，提高患者的生活质量。

综上所述，扶正健脾解毒方对结直肠癌化疗后癌因性疲乏的治疗效果显著，能够有效缓解患者躯体疲乏症状，促进患者胃肠功能恢复，并控制疾病的进展，从而提高患者的生活质量。