记忆合金硅胶宫内缓释系统的研制

蒋成素 杨丽 樊文艳 肖雁冰

摘要：目的 利用钛镍合金丝、硅胶、纳米铜和左炔诺酮制备一种新型的宫内缓释系统。方法 将甲、乙两组硅胶、纳米铜混合制成纳米铜硅胶套管，将其套管溶胀装入钛镍合金丝管架，制成纳米铜硅胶镍合金丝管，将左炔诺酮装入套管中，两端用医用硅胶粘合剂封口。结论 制成记忆合金硅胶宫内缓释系统（即MAS-IUS）模型。

关键词：钛镍合金丝;硅胶;纳米铜;左炔诺酮;MAS-IUS;

左炔诺酮宫内缓释系统（LNG-IUS，曼月乐）是一种宫内避孕方法，其在非避孕领域的应用为某些妇科疾病的治疗开启了新的思路[1]。但是，由于设计、选材等因素，在临床应用的过程中，曼月乐存在下移、甚至脱落现象，致使治疗某些妇科疾病的效果和避孕效果受到影响[2-4]。因此，课题组拟采用钛镍合金丝、硅胶、纳米铜和左炔诺酮（LNG）为材料，结合现代IUD/IUS生产工艺，研制一种具有预防、治疗某些妇科疾病，同时兼具避孕作用和副反应较小的新型IUS，即“记忆合金硅胶宫内缓释系统[Memory Alloy Silicone Intrauterine System， MAS-IUS]）”，理论上推测，MAS-IUS可能会弥补上述曼月乐的不足。

MAS-IUS是以钛镍合金丝盘旋形成一定管径的合金丝管架，将纳米铜硅胶混合封闭合金丝管架外壁形成中空的管腔，将52mg的LNG置于管腔中，两端用医用硅胶粘合剂封口。通过相应实验手段对MAS-IUS的理化性质和LNG的释放模式进行研究，为后续动物实验、人体试验和产品开发奠定基础。

1 材料与方法

1.1 仪器与材料 ①双辊筒炼塑机（型号SXK-160A）;②AR1140电子天平、EX10201电子天平;③CA920垂直面对面净化工作台;④QWL-30×112硅橡胶挤出机;⑤DHG-9425A电热恒温干燥箱;⑥甲基乙酰硅橡胶甲组（含铂催化剂）;⑦甲基乙酰硅橡胶乙组（含氢硅油）⑧纳米铜（昆山德阳新材料科技有限公司，粒径是72nm）、硅胶粘合剂（美国道康宁公司，型号QIS-5708）;⑨、左炔诺孕酮标准品（SL881 0.5 g，北京索莱宝科技有限公司）：⑩、37 ℃超弹性记忆钛镍合金，直径0.3mm（苏州荣千稀有金属有限公司）。

1.2 实验方法

1.2.1 钛镍合金丝管架的制备 苏州荣千稀有金属有限公司按照实验要求，将钛镍合金丝缠绕成外径3 mm的纵型弹簧，在280 ℃的高温下定型30 min后脱模，制作成外径3 mm，内径2.7 mm，150圈，长度45 mm的37 ℃记忆合金钛镍合金丝管。

1.2.2 纳米铜硅橡胶混合物的制作：甲组制作：硅橡胶甲组485g，铜15g，混炼15次。

乙组制作：硅橡胶甲组485g，铜15g，混炼15次。

甲乙组混合：硅胶甲组200g，硅胶乙组200g，混炼15次。

1.2.3 MAS-IUS模型的制作：

1.2.3.1 纳米铜硅橡胶套管的（口模外径3.5mm），将混合后的硅橡胶（甲乙组混合物）放入挤出机，调整口模和引芯位置，确保挤出套管双层壁厚为1.0mm，均匀挤出套管。套管经6m烘道加热固定成型（烘道温度280℃），再将固定成型的套管放入恒温烘箱中，经180℃，2小时硫化。硫化后，裁切成固定长度。

1.2.3.2 溶胀装入钛镍合金丝管架：将套管放入正已烷中 ，待浸泡1-2分钟后，用镊子将台镍合金丝管装入纳米铜硅胶套管中，待正已烷挥发结束后，套管与钛镍合金丝管架充分贴合。

1.2.3.3 装药：用医用粘合剂将纳米铜硅胶钛镍合金丝管一端封口，待粘合剂静置2-3小时后，粘合剂充分固化，使用增量法，将左炔诺孕酮52mg装入套管中。

1.2.3.4 封口裁切：使用医用粘合剂将另一端（加药端）进行封口，待粘合剂静置2-3小时后，粘合剂充分固化，使用手术刀将两端裁切成固定规格。

2 结果

制成MAS-IUS模型见图1

3 讨论

用于制备MAS-IUS模型套管的主要成分为纳米铜和硅胶。铜离子进入细胞后通过以下作用达到避孕效果：①降低含锌类酶活性，影响细胞代谢;②线粒体肿大、变性，使细胞的日常活动受到影响;③使腺上皮变性、坏死甚至溶解从而达到避孕效果。而纳米铜粉由于具有界面效应、表面效应、量子尺寸效应以及纳米效应等特点，可以有效的利用金属铜。硅胶具有良好的生物相容性，与人体组织和血液不粘连，不致癌、无毒、无味等，在近几年广泛应用于医用材料方面，是优良的高分子材料。而硅胶具有良好渗透性以及具有一定的孔径，药物能透过硅胶释放出来，其广泛运用于药物的缓控释技术方面。因此，课题组将纳米铜与硅胶混合，制成MAS-IUS模型的外膜，可以减轻因铜离子的过量释放对子宫内膜的损伤、炎症反应及金属裸铜引起的月经不调、腹痛等症状[5]。

MAS-IUS模型中所装的左炔诺酮，是人工合成的强效孕激素，可以使子宫内膜腺体萎缩和间质蜕膜化，从而影响受精卵着床。MAS-IUS模型的支架钛镍合金是一种形状记忆合金，形状记忆合金是能将自身的塑性变形在某一特定温度下自动恢复为原始形状的特种合金。其耐腐蚀性优于目前最好的医用不锈钢，可以满足各类工程和医学的应用需求，是一种非常优秀的功能材料，已被广泛用于IUD/IUS的制作，技术及工艺均已成熟。通过选择或控制钛镍金属丝的粗细（直径），即可控制和保持以其为支架的新型IUS适度的顺应性和张力。

左炔诺酮从MAS-IUS模型中的释放，主要通过扩散作用，膜控型药物的释放主要与药物的扩散系数、溶解度系数以及控释膜的厚度有关。左炔诺酮在MAS-IUS中的释放过程分为三步：① 药物从晶体中分离;② 药物分子在扩散作用下透过记憶合金丝弹簧的间隙进入纳米铜硅胶膜内[6];③ 药物分子最终进入溶出介质中。左炔诺酮从MAS-IUS中的释放过程并不是简单的透过单纯纳米铜硅胶膜的扩散过程，硅胶中常含有硅藻土，其在增加硅胶强度的同时，使药物在硅胶中的扩散路径变得弯曲、复杂，从而影响药物的扩散、溶出过程[6]。 MAS-IUS模型的研制，为下一步研究MAS-IUS的理化性质和LNG的释放模式奠定了基础。

参考文献：

[1]李玲.曼月乐在妇科疾病治疗中的应用[J].实用妇科内分泌杂志（电子版），2016，3（10）：85-86.

[2]Shaaban OM， Ali MK， Sabra AM， Abd El Aal DE.Levonorgestrel releasing intrauterine system versus a low-dose combined oral contraceptive for treatment of adenomyotic uteri： a randomized clinical trial. Contraception. 2015 Oct;92（4）：301-7. doi： 10.1016/ j.contraception.2015.05.015. Epub 2015，Jun 10.

[3]Abu J，Brown L，IrelandD，Endometrial adenocarcinoma following insertion of the levonorgestrel-releasing intrauterine- system（mirena） in a 36-year-old woman，intJ Gynecol Cancer.2006 May-Jun，16（3），1445-7.

[4]Cai Shuizhou，Xiao Xianping，Xie Changsheng，Biomateriials， 2005（in press）.

[5]蒋成素. 纳米铜浓度对纳米铜硅胶膜性能的影响[D].遵义医学院，2018.

[6]樊文艳. MAS-IUS中LNG释放模式的实验研究[D].遵义医学院，2018.

作者简介：

蒋成素，1980.05.26，贵州遵义，汉族，女，研究生，副主任醫师，遵义医科大学，宫内缓释系统

杨丽，1992.06，贵州省江口县，侗族 女 研究生在读 住院医师 ，遵义医科大学，宫内缓释系统

樊文艳，1989.06.05，河南许昌，汉族，女，研究生，住院医师，遵义医科大学，妇科肿瘤

肖雁冰，1967.03.18，贵州遵义，汉族，男，博士，主任医师，重庆医科大学，妇科肿瘤，宫内缓释系统

（遵义市妇幼保健院 贵州遵义 563000）