门冬胰岛素联合维生素D治疗妊娠期糖尿病Meta分析

丁韩梦 牛林徽 毛姗

摘 要：目的：评价门冬胰岛素联合维生素D治疗妊娠糖尿病（GDM）的有效性和安全性，为临床选择用药提供循证医学依据。方法：通过检索中英文医学数据库随机对照试验（RCTs），检索时间自建库以来到2020年4月。由2名研究者进行文献筛选，对符合标准的研究进行评价分析。结果：研究最终纳入11篇RCT，共纳入1 084例患者。在临床有效率[RR=1.18，95% CI（0.87，1.60），P=0.29 ]、空腹血糖（FPG）[MD=-1.00，95% CI（-1.35，-0.66），P<0.000 01]、餐后2h血糖（2h-PBG）[MD=-1.64，95% CI（-2.18，-1.09），P<0.000 01]、糖化血红蛋白（HbA1c）[MD=-1.49，95% CI（-1.96，-1.02），P<0.000 01]，观察组治疗效果要优于对照组。不良反应发生率方面，观察组明显低于对照组发生率[RR=0.36，95% CI（0.27，0.48），P<0.000 01]。结论：门冬胰岛素联合维生素D 在有效率、血糖相关指标、不良反应发生率等方面具有显著的效果。由于纳入的文献质量较低、样本数据较少，还需更大样本量、质量高的随机对照双盲试验进一步验证。

关键词：门冬胰岛素;维生素D;妊娠期糖尿病

门冬胰岛素是当前安全性较高且不会对胎儿发育造成影响的胰岛素类药物，但单独使用疗效不佳，会出现胰岛素抵抗等问题[1-3]。近年来研究发现，维生素D具有胰岛素保护功能，维持体内糖代谢及胰岛素分泌所需物质，提高胰岛素敏感性[4-5]。临床将门冬胰岛素联合维生素D用于治疗妊娠糖尿病（GDM），研究证明，门冬胰岛素联合维生素D具有协同治疗作用，但结论仍存在争议。本研究对门冬胰岛素联合维生素D治疗GDM进行Meta分析，为临床用药提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入文献标准

（1）研究类型为国内外发表RCTs，语言为中、英文;（2）研究对象为经饮食或运动治疗后仍不能控制血糖，符合GDM诊断标准;（3）干预措施采用门冬胰岛素联合维生素D，对照组单独使用门冬胰岛素或维生素D;（4）结局指标为临床有效率、FPG、2h-PBG、HbA1c、不良反应发生率。

1.2 排除文献标准

（1）非RCT;（2）两组治疗措施不符合纳入标准;（3）数据不完整、无明确诊断;（4）排除患有慢性代谢综合征、药物过敏、精神错乱等患者。

1.3 文献检索策略

计算机检索 PubMed、中国知网（CNKI）、万方、维普数据库，检索时限为建库起至 2020年4月。中文检索词为“门冬胰岛素”“维生素D”“妊娠期糖尿病”。英文检索词为“Men Dong insulin”“vitamin D”“gestational diabetes mellitus”。手工检索尽可能全面收集所有文献。

1.3.1 文献筛选、资料提取与质量评估 由2名研究者按照纳入标准独立进行文献筛选和质量评价，进行交叉核对。如遇到分歧由第3位研究者判断。按纳入标准进行资料提取和分析。根据Cochrane Critical质量评估标准：（1）随机序列的产生;（2）分配隐藏;（3）参与者和实施者实施盲法;（4）结局评价实施盲法;（5）结局数据不完整;（6）选择性发表;（7）其他偏倚，对文献的每个指标给出“高风险”“低风险”“不清楚”判定。

1.4 统计方法

使用Rev Man 5.3软件进行统计学分析，危险度（RR）表示二分量，均数差（MD）表示连续性变量，二者用95%CI置信区间进行分析，P<0.05表示差异有统计学意义。异质性检验用χ2检验，若I2<50%、P>0.10，用固定效应模型;I2≥50%、P<0.10，用随机效应模型。当I2≥50%存在较大异质性，需进行敏感性分析。某结局指标纳入文献≥10篇，用漏斗图来表示发表偏倚。

2 结果与分析

2.1 文献检索结果

文章初步检索1 484篇文献，包括PubMed数据库检索的5篇相关文献，但不符合纳入标准，因此，最终纳入11篇[6-16]中文RCTs（图1）。所纳入文献年限范围为2012—2020年，共纳入1 084例患者，观察组547例、对照组537例。3项[7，12，14]研究临床有效率、9项[6，8-11，13-16]研究空腹血糖（FPG）指标、8项[8-11，13-16]研究餐后2h血糖（2h-PBG）指标、4项[6，9，13，15]研究糖化血红蛋白（HbA1c）指标、10项[6-11，13-16]研究分析不良反应发生率（表1）。

2.2 文献质量评价与资料提取

纳入研究[6-16]均采用随机分组，仅1项[7]为隨机数字分组法，所有研究是否使用双盲法和分配隐藏情况不详，未发现选择性发表和其他偏倚问题，其中1项[12]未按照实验设计报告所有数据，评为高风险（图2）。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床有效率 3篇[7，12，14]研究临床有效率，总共纳入170例，观察组、对照组各85例。异质性为I2=90%、P<0.000 1，使用随机效应模型（I2≥50%）。图3结果显示，两组临床有效率差异无统计学意义[RR=1.18，95%CI（0.87，1.60），P=0.29]，但观察组的治疗率为96.5%、对照组为81.2%，表明门冬胰岛素联合维生素D的治疗要优于单独使用胰岛素的疗效。

2.3.2 空腹血糖（FPG） 9篇[6，8-11，13-16]研究评价FPG，总共纳入904例，其中观察组457例、对照组447例。异质性为I2=91%、P<0.000 01，使用随机效应模型。图4结果显示，差异具有统计学意义 [MD=-1.00，95%CI（-1.35，-0.66），P<0.000 01]，表明观察组治疗FPG的效果要优于对照组。

2.3.3 餐后2h血糖（2h-PBG） 8篇[8-11，13-16]研究2h-PBG，总共纳入780例，其中观察组395例、对照组385例。异质性为I2 =94%、P<0.000 01，用随机效应模型。图5结果显示，差异具有统计学意义[MD=-1.64，95%CI（-2.18，-1.09 ），P<0.000 01 ]，表明观察组治疗2h-PBG的效果要优于对照组。

2.3.4 糖化血红蛋白（HbA1c） 4篇[6，9，13，15]研究HbA1c，总共纳入355例，其中观察组179例、对照组176例。异质性为I2 =78%、P=0.004，用随机效应模型。图6结果显示，差异具有统计学意义[MD=-1.49，95%CI（-1.96，-1.02）、P<0.000 01 ]，表明观察组治疗HbA1c要优于对照组。

2.4 不良反应发生率

10项[6-11，13-16]研究对不良反应发生率進行评价，总共纳入974例，其中观察组492例、对照组482例。观察组不良反应发生率为9.96%，对照组为28.2%，异质性为I2=0%、P=0.98，使用固定效应模型。图7结果表明，差异具有统计学意义[RR=0.36，95%CI（0.27，0.48），P<0.000 01]，表明两药合用能够显著降低不良反应发生率。

2.5 发表偏倚与敏感性分析

2.5.1 发表偏倚分析 纳入10项[6-11，13-16]研究不良反应发生率进行漏斗图分析，图8结果表明，漏斗图大部分呈现对称状态，散点分布于95%CI区间内。因此，存在发表偏倚的可能性较小。

2.5.2 敏感性分析 敏感性主要是针对临床有效率[7，12，14]异质性较大进行的分析，将文献“王晓红2019”和“陈静2018”逐一排除，异质性分别为I2 = 88% 和I2 = 94%，去除“王立芳2019”，图9结果显示，I2 =0%、P=0.37，剔除该研究后合并结果变化较大，表明异质性可能来源于这项研究，说明本研究结果不稳定。

3 讨论

虽然大部分降糖药能有效改善血糖指标并降低不良妊娠结果，但对胎儿安全性方面产生的影响尚不明确，选择药物需权衡利弊[17]。门冬胰岛素是国家食品药品监督局批准GDM患者使用且较为安全超短效胰岛素，对胎儿的生长发育不会产生重大影响[18]。研究发现，维生素D能够促进胰岛素的分泌、加速葡萄糖在体内的转运，提高胰岛素受体的表达和敏感性，降低血糖水平[19-20]。临床发现，GDM患者体内维生素D水平普遍低于正常水平[21]，门冬胰岛素和维生素D都具有调节胰岛素的作用，但当前缺乏门冬胰岛素联合维生素D治疗GDM的有效性和安全性的系统评价。本研究Meta分析结果显示，门冬胰岛素、维生素D联合治疗GDM临床有效率、FPG、2h-PBG、HbA1c指标异质性较高，但差异具有统计学意义，可能是方法学或其他原因引起异质性较大。此类研究存在一定的局限性：（1）文献数量少，样本量小;（2）文章整体质量水平偏低;（3）文献均来自中文数据库。因此，需设计大样本量、高质量的RCTs。

综上所述，门冬胰岛素联合维生素D治疗GDM不会对胎儿造成重大影响，明显降低母婴儿不良反应发生率。因此，两种药物联合使用治疗GDM可为临床选择用药提供循证医学证据。◇

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Abstract：Objective   To evaluate the effectiveness and safety of GDM with insulin and vitamin D in the treatment of GDM to provide evidence-based medical reference for clinical drug selection.Method   We searched for RCTs in a medical database in both English and Chinese.Literature was screened by 2 researchers to evaluate and analyze studies that met the criteria.Result   A total of 11 RCTs were included in the study.In the clinical response rate，FPG，2h-PBG，HbA1c，the treatment effect of the observation group was better than the control group.The incidence of adverse reactions in the observation group was significantly lower than that in the control group.Conclusion   The combination of Men Dong insulin and vitamin D had significant effects on the effective rate，blood glucose related indexes and the incidence of adverse reactions.However，due to that the low quality of the included literature and small sample data，hence，its need for further verification use to a large of sample size and high quality randomized controlled double-blind trial.

Keywords：Men Dong insulin;vitamin D;gestational diabetes mellitus（GDM）