非酒精性Wernicke脑病临床特征分析

李 楠，徐晓琳，张潇月，王 翠

(大连市中心医院 神经内科，辽宁 大连 116003)

Wernicke脑病(Wernicke encephalopathy，WE)，主要是由于硫胺素(维生素B1)缺乏引起的一种严重的急性或亚急性神经系统疾病，临床典型表现为眼球运动障碍、共济失调和精神症状三主征，常见于慢性酒精中毒者。然而基于近年国内外文献报道及我们的临床观察，源于硫胺素缺乏的非酒精性Wernicke脑病目前并不少见，实际该病的临床漏诊率及误诊率很高，而且更为重要的是该病为可治愈性疾病，早期鉴别诊断明确及早期治疗临床意义重大。本文回顾性分析了16例非酒精性Wernicke脑病病例的临床特点，并结合国内外文献及我们的临床实践归纳总结该病的诊断、鉴别诊断及治疗要点，旨在为临床医生提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集大连市中心医院2008年2月至2018年11月收治的非酒精性Wernicke脑病患者16例，男7例、女9例，年龄28～77岁，平均(56.3±15.2)岁，起病至就诊时间6～40 d，平均(20.2±9.4)d。本组病例均无长期饮酒史，基础疾病情况：10例为胃肠道手术后(胃肠道肿瘤6例，急性胰腺炎2例，腹腔粘液癌术后肠梗阻1例，减肥手术后l例)，3例为恶性肿瘤化疗后，1例为慢性结肠炎呕吐，1例为神经性厌食症, 1例为妊娠呕吐。

1.2 诊断标准

依据2010年欧洲神经病学会联盟公布的酒精性Wernicke脑病诊断标准(目前公认该标准亦同样适用于非酒精性Wernicke脑病)，具备以下4项中的两项：膳食营养不良；眼征；小脑功能障碍；精神状态改变或轻度记忆功能障碍[1]。并以颅脑MRI特征性表现和维生素B1补充治疗有效作为支持性诊断证据。

1.3 观察指标

整理归纳16例非酒精性Wernicke脑病患者的临床表现、辅助检查资料、治疗及转归情况，并进行总结分析。

2 结 果

2.1 临床表现

本组病例急性起病12例，亚急性起病4例。临床症状表现眼征12例(眼球运动障碍、复视7例，眼震5例)；站立行走不稳(共济失调)9例；精神异常10例(记忆力、计算力下降1例，精神涣散、易激惹3例,情绪淡漠4例，一过性意识障碍3例)。有典型“三主征”的患者3例(18.8%)，2个主征的患者9例(56%)，1个主征的患者4例(25%)，见表1。

2.2 辅助检查

2.2.1 实验室检查

患者入院后均完善血生化、凝血功能、血常规、肝炎病毒、梅毒、艾滋等常规检测，明确内环境状况及除外特殊感染。其中肝功转氨酶升高6例，胆红素升高3例，白蛋白降低8例，血清淀粉酶升高2例，空腹血糖升高4例，电解质紊乱6例。因我院检验科无血中硫胺素及丙酮酸含量检测条件故未能完善相关检测。

表1 16例非酒精性Wernicke脑病患者临床表现

2.2.2 头颅影像学检查

16例患者颅CT检查结果2例有轻度脑萎缩，3例陈旧脑梗塞改变，余均未见明显异常；16例患者中4例因术后体内有金属留置物及2例因病况不允许未完善颅MRI检查，其余10例均完善颅MRI检查，累及中脑导水管及第三、四脑室周围灰质4例，累及双侧丘脑及第三脑室周围者3例，累及小脑齿状核1例，病变分布呈对称性,无占位效应，T2WI、FLAIR和DWI呈高信号，T1WI呈稍低信号改变，余2例颅MRI影像未见明显异常。

2.2.3 神经电生理检查

6例完善肌电图检查，发现周围神经病异常改变2例；4例完善脑电图检查，其中3例正常，1例轻度异常改变。

2.3 治疗及预后

16例患者主要给予肌注维生素B1 100～200 mg/次，1～2次/d，辅以其它B族维生素治疗。16例患者住院时间(14.0±7.1)d，出院时16例患者临床症状均有好转或完全缓解，其中5例患者的呕吐症状完全缓解，8例患者的眼征完全缓解，5例患者的共济失调等小脑功能障碍完全缓解，6例患者的精神症状完全缓解，3例患者的意识障碍症状缓解，遗留神经功能损害的病例5例(其中3例遗留复视、共济失调，1例遗留轻度记忆功能障碍，1例遗留眼震)。出院后依据病情继续给予维生素B1注射液100 mg/d肌注1～2个月或改口服维生素B1片剂10～20 mg，每日3次维持治疗。

出院6个月时随访发现12例患者临床症状体征完全消失, 4例患者临床症状体征有好转，其中2例遗留轻度神经功能损害，2例因其它并发症(其中1例因消化道肿瘤全身转移、1例因肺内感染)死亡。

3 讨 论

Wernicke脑病,又称为脑型脚气病，是一种由硫胺素缺乏所致的急性神经精神综合征， 1881年，Carl Wernicke首先报道了由慢性酒精中毒所致的Wernicke脑病,描述该病典型表现为眼球运动障碍、共济失调和精神症状三主征。1940年Campbell和Russell提出该病诱因是维生素B1缺乏。国外学者研究发现，尸检确诊的Wernicke脑病患者中，酒精性Wernicke脑病的生前临床诊断率为31.9%，而非酒精性Wernicke脑病的诊断率仅为5.7%，而且相对发病轻的非死亡患者临床确诊率可能更低[1,2-4]。非酒精性Wernicke脑病临床诊断率低的主要原因为疾病病因多样，临床表现不典型，以及实验室检测手段有限，故相关临床医师应对该病保持足够的敏感认知，更为重要的是该病具有在发病48～72 h给予足量的胃肠外维生素B1临床治疗效果显著，而没有或不规范的治疗临床病死率高达50%的特点，故临床实践中尽早识别该病意义重大。

3.1 非酒精性Wernicke脑病病因及发病机制

Wernicke脑病源于硫胺素缺乏，任何影响硫胺素的摄入、吸收或导致其大量消耗的疾病均可引起。非酒精性Wernicke脑病可并发于多种基础疾病及状况，如接受胃肠道手术、胃肠道肿瘤、重度妊娠反应、恶性血液系统疾病、晚期肿瘤、肝硬化、胰腺炎、慢性胃病、慢性腹泻、化疗呕吐、神经性厌食、禁食、干细胞/骨髓移植、艾滋病、甲状腺功能亢进、肾功能衰竭血液透析及缺乏硫胺素的非肠道营养[5](高营养、大量补充葡萄糖、激素)等情况，亦可上述多种因素兼而有之。国外学者荟萃分析了文献报道的625例非酒精性Wernicke脑病患者基础疾病情况，其中癌症113例(18.1%)，胃肠道术后105例(16.8%)，妊娠剧吐76例(12.2%)，饥饿/绝食64例(10.2%)，胃肠道疾病48例(7.7%)，艾滋病31例(5.0%)，营养不良26例(4.2%)，肾功能衰竭透析24例(3.8%)，肠道外营养24例(3.8%)，呕吐15例(2.4%)，精神疾病15例(2.4%)，干细胞/骨髓移植14例(2.2%)，感染9例(1.4%)，中毒9例(1.4%)，甲状腺疾病8例(1.3%)，饮食不均衡6例(1.0%)，医源性的5例(0.8%)，缺氧性脑病2例(0.3%)，其它12例(1.9%)，病因不明19例(3%)[1]。另有个案报道Wernicke脑病可见于结核病患者，恶性肿瘤患者应用环磷酰胺以后[6-7]。本组病例以恶性肿瘤、胃肠道术后患者为主。硫胺素缺乏引起Wernicke脑病的脑损害机制目前尚未完全明确。多数学者认为硫胺素是三羧循环中的重要辅酶焦磷酸硫胺素 (TPP) 的前体，TPP是糖代谢中三个关键酶——转酮醇酶、α-酮戊二酸脱氢酶和丙酮酸脱氢酶复合物的辅酶，在细胞能量代谢方面起到关键作用。另外也有学者认为硫胺素缺乏还可能引起胆碱酯酶活性增强，分解递质增多，影响神经的传导[8]。

3.2 非酒精性Wernicke脑病临床表现

Wernicke脑病典型临床表现为急性或亚急性的眼征、共济失调和精神症状三主征,眼征包括眼球运动障碍、复视、上睑下垂等眼动神经、展神经麻痹表现,视盘水肿,视网膜出血，瞳孔光反射迟钝或消失及眼震，其中眼震是该病标志性症状，临床医生应高度重视，眼震常早期出现，以水平和垂直性为主，常伴前庭功能异常。眼征如及时治疗常可在24 h内恢复；共济失调以躯干和下肢为主，上肢较少见，站立、行走困难、步基增宽，需2周或更长时间才能恢复；精神状态变化包括注意力、记忆力和定向力障碍，精神涣散、情感淡漠、易激惹、谵妄、嗜睡、昏迷甚至死亡(约为20%)等。还可伴随高热、低血压、心动过速、周围神经病。急性Wernicke脑病的死亡率约为20%，国外报道Wernicke脑病典型三联征发生率只有8%～16%，Caine等对尸检证实的Wernicke脑病患者研究发现如果将膳食营养不良、眼征、小脑功能障碍及精神状态改变或轻度记忆功能障碍4项中的任意两项符合作为诊断依据，那么诊断敏感性将从23%增至85%。因此临床诊断非酒精性Wernicke脑病不应局限于经典的“三主征”，否则将贻误宝贵的早期诊治时机。Wernicke脑病临床表现的分布具有一定的不均衡性，酒精成瘾者一生中可能数次出现硫胺素缺乏的相关症状，经典的三主征(尤其眼征和小脑体征)更多见于酒精性Wernicke脑病,而进食少(硫胺素摄入少)和呕吐在非酒精性Wernicke脑病患者中更常见[1,3,9]。

3.3 非酒精性Wernicke脑病影像学特点

头颅核磁对诊断Wernicke脑病有重要价值，核磁病灶分布具有一定的特征性，多位于乳头体、第三、四脑室、中脑导水管周围灰质、四叠体、双侧丘脑背侧核区域(这些部位均为脑内能量需求较高的区域)[10]，也可发生于前庭神经核、桥脑面神经和展神经核周围和大脑皮质等少见部位；表现为双侧对称性分布的T2WI、FLAIR和DWI序列呈高信号，T1WI呈稍低信号，其中DWI序列对急性期病灶最为敏感，对该病早期诊断更具重要意义，可逆性细胞毒性水肿被认为是Wernicke脑病的特异性病变。治疗及时核磁异常信号和强化可以逆转甚至消失，所以核磁影像学除对该病的诊断具有重要临床价值外，对随访观察患者的远期预后亦有意义。国外文献报道核磁诊断Wernicke脑病的敏感性为53%，特异性为93%[11-12]，故颅脑核磁阴性不能除外该病。本组报道的16例患者，10例完善颅脑MRI检查，其中2例表现为阴性，另外因病况不允许6例未能完善颅脑MRI检查，针对这部分患者病史资料的仔细挖掘及较大剂量维生素B1的试验性治疗对验证临床诊断显得尤为重要。

3.4 非酒精性Wernicke脑病的鉴别诊断

基于Wernicke脑病的MRI表现并不具有特异性，且国内临床尚缺乏可广泛应用的实验室检查方法，故该病诊断目前仍主要基于临床表现[1]，因而临床实践中认真做好鉴别诊断意义重大。视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD)：由于该病颅内病变多分布于室管膜周围水通道蛋白4高表达区域，如延髓最后区、丘脑、下丘脑、第三和第四脑室周围、脑室旁、胼胝体等，故应从核磁影像学上及临床表现上对二者需加以鉴别，NMOSD为体液免疫参与的抗原-抗体介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，病变另可累及脊髓、视神经，水通道蛋白4抗体(AQP4-IgG)阳性可兹鉴别，尤其后者具有高度敏感性和特异性；多发性硬化：该病是以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘为主要病理特点的自身免疫病，颅MRI影像最常累及部位脑室周围白质、脑干和小脑等与Wernicke脑病相似，临床需加以鉴别，前者临床具有空间和时间的多发性，脑脊液可检出IgG寡克隆带(oligoclonal bands, OB),而后者不具备上述典型临床特点及脑脊液改变；Miller-Fisher综合征：主要表现为共济失调、腱反射减退、眼外肌麻痹三大特点，有时可有瞳孔改变，病前多有感染史，脑脊液蛋白升高，周围神经电生理可有传导延迟、髓鞘和轴索同时受损，血清中可检测到GQ16抗体，Wernicke脑病无上述脑脊液及血清抗体改变；中枢神经系统淋巴瘤：该病病程多在半年以内，早期表现为头痛、恶心呕吐、视乳头水肿等高颅压症状，也可因占位病变累及部位不同出现肢体麻木、瘫痪等相关神经定位损害，亦可伴有性格改变、嗜睡等精神症状。核磁病灶呈均匀强化，软脑膜受累脑脊液可检出蛋白和淋巴细胞计数明显增高及肿瘤细胞，伴或不伴全身淋巴瘤的表现；胰性脑病：并发于胰腺炎、病程早期出现，基于胰酶入血对中枢神经系统产生的破坏性作用，临床可表现精神障碍、癫痫、意识障碍等多种神经系统定位损害症状，病况危重往往预后不佳。而胰腺炎患者并发Wernicke脑病，多在病程后期出现，由于胰腺炎所致的医源性禁食并且未及时补充维生素B1所致。旁丘脑梗塞综合征：因双侧丘脑旁正中动脉节段性狭窄和闭塞，致颅MRI可见双侧丘脑梗死，需与Wernicke脑病相鉴别，此类患者多老年或具有高血压、高血脂、高血糖等动脉粥样硬化基础，颅MRA可见脑动脉硬化改变，可兹鉴别。

3.5 非酒精性Wernicke脑病的治疗

Wernicke脑病的治疗目前尚没有基于高质量证据来源的循证结果，国外文献报道静脉给予硫胺素100～200 mg/d可治愈非酒精性Wernicke脑病，酒精性Wernicke脑病可能需要更高的日剂量，推荐每次500 mg，每日3次。2010年欧洲神经病学会联盟首次针对Wernicke脑病的治疗提出以下推荐意见：疑似或明确的Wernicke脑病可给予硫胺素治疗，现已有足够的证据支持此推荐，但高质量证据尚缺乏；目前虽然没有硫胺素应用剂量、应用途径和治疗疗程的高质量询证依据支持，但仍推荐每次给予硫胺素200 mg，每日3次，静脉给药比肌注给药疗效更优；在给予任何碳水化合物前应考虑尽早给予硫胺素，以及治疗过程中应尽可能尽早恢复均衡饮食；治疗的疗程推荐维持到临床症状和体征没有进展。结合文献推荐及本组病例的临床观察，我们总结Wernicke脑病患者的临床治疗中还应注意以下问题：硫胺素缺乏症在临床上经常不被识别，如果经治医生在不了解存在硫胺素缺乏症的情况下给患者使用葡萄糖，就可能加重或诱发Wernicke脑病；推荐静脉滴注硫胺素(100 mL生理盐水稀释，滴注30 min以上)，因为应用推荐的有效剂量，患者肌肉疼痛常不易耐受；该病为可治愈性疾病，没有或不规范治疗的病死率高达50%，及早识别及给予足量硫胺素非常关键；硫胺素在镁离子参与下形成其活化形式进而在三羧酸循环和磷酸戊糖途径等葡萄糖和氨基酸代谢过程中发挥重要作用，所以当给予补充大剂量硫胺素临床效果不佳时应考虑是否有镁缺乏[1,13]。

总之，对长期禁食、恶液质、长期静脉营养、呕吐、术后发生严重并发症等高危患者，出现神经系统并发症，应高度警惕非酒精性Wernicke脑病，做出临床诊断不应局限于经典的“三主征”，颅脑MRI特征性表现和维生素B1补充治疗有效可以做为支持性诊断证据，早期足量大剂量胃肠外维生素B1治疗是关键，另外尽早预防性使用维生素B1对防止非酒精性Wernicke脑病的发生也不容忽视, 能进食者尽早恢复胃肠道进食，术后应注意观察患者的临床表现特别是神经系统功能的改变，以便早期发现、早期诊断和早期治疗，使患者获得最佳的预后。