替罗非班在超时间窗非大血管闭塞性缺血性卒中中的应用价值

周星辰 束汉生 王大巍 张辉 王昊 杨光 闵敬亮

脑血管病已超过恶性肿瘤，成为我国居民的第一致死病因。急性缺血性卒中是脑血管病的常见类型，占脑血管病的比例约为70%［1］，具有高发病率、高病死率、高病残率、高复发率等特点。研发有效治疗急性缺血性卒中的方法和药物是近年来神经科学领域的关注热点［2］。对于在时间窗内的大血管闭塞性缺血性卒中患者，《中国急性缺血性脑卒中早期血管内介入诊疗指南2018》［3］推荐尽早进行血管内机械取栓或溶栓治疗；超时间窗的血管内治疗应行更全面的影像学评估。对于在时间窗内的非大血管闭塞性缺血性卒中患者，《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》［4］推荐使用rt-PA或尿激酶等溶栓药物进行治疗；而对于超时间窗非大血管闭塞性缺血性卒中患者，尚无确切有效的治疗手段，仅给予对症支持治疗，推荐联合应用阿司匹林、氯吡格雷预防急性缺血性卒中的复发。替罗非班为新型的抗血小板药物，广泛应用于急性冠脉综合征的治疗［5-7］；其在颅内动脉瘤支架辅助栓塞中对支架内血栓形成亦具有良好的治疗效果［8］。有研究显示，超时间窗非大血管闭塞性缺血性卒中患者发病24小时内予替罗非班联合抗血小板药物治疗，1周后其神经功能评分明显优于仅口服常规抗血小板药物者，且预后更佳［9］。但目前有关替罗非班应用于超时间窗非大血管闭塞性缺血性卒中患者的研究报道尚少，本研究旨在观察替罗非班对超时间窗非大血管闭塞性缺血性卒中患者神经功能、生活质量和日常生活活动能力等方面的影响，以期为临床提供参考。

对象与方法

一、研究对象

1．纳入标准（1）急性缺血性卒中的诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》［4］标准，入院时美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分≥4分。（2）入院时头部CT检查排除脑出血、头部MRI检查诊断为急性缺血性卒中，以及头颈部CTA排除颅内大血管闭塞。（3）年龄18～80岁。（4）发病至入院时间＞6 h。（5）本研究经蚌埠医学院第二附属医院道德伦理委员会审核批准，患者及其家属对研究项目知情并签署知情同意书。

2．排除标准（1）入院时行头部CT提示梗死区伴有出血。（2）发病前改良Rankin量表（mRS）评分≥2分。（3）1个月内有手术史或严重的脏器出血史。（4）心源性缺血性卒中。（5）血小板计数＜100×109/L。（6）合并血液系统疾病或长期口服抗凝药物。（7）合并严重致死性疾病，预期生存时间＜1年。

3．一般资料选择2017年4月至2019年4月在蚌埠医学院第二附属医院神经外科住院治疗的超时间窗非大血管闭塞性缺血性卒中患者共90例，男性52例，女性38例；年龄28～81岁，平均（59．20±4．77）岁；收 缩 压 为90～180 mm Hg（1 mm Hg=0．133 kPa），平均（157．19±12．29）mm Hg；舒张压为61～132 mm Hg，平均（87．39±8．31）mm Hg；发病至入院时间6．50～15．00 h，平均（10．94±2．23）h；吸烟史12例（13．33%）；既 往 病 史 中 糖 尿 病24例（26．67%），高血压30例（33．33%），冠心病29例（32．22%），房 颤5例（5．56%），高 脂 血 症12例（13．33%），脑卒中10例（11．11%）；梗死部位分别位于脑干10例（11．11%），基底节区30例（33．33%），其他50例（55．56%）。根据治疗方法的不同分为替罗非班联合双联抗血小板治疗组（治疗组，50例）和单纯双联抗血小板治疗组（对照组，40例），两组一般资料比较差异无统计学意义（均P＞0．05，表1），具有可比性。

表1治疗组与对照组患者一般资料的比较Table 1.Comparison of baseline data between treatment group and control group

二、研究方法

1．治疗方法（1）对照组：入院＜24 h即予负荷剂量阿司匹林（规格：100 mg/片，拜耳医药保健有限公司）和氯吡格雷（规格：75 mg/片，深圳信立泰药业股份有限公司），首剂量均为300 mg，次日分别调整至100和75 mg，连续治疗3个月。（2）治疗组：入院＜24 h予替罗非班（规格：12．50 mg/支，山东新时代药业有限公司生产），先以0．40μg/（kg·min）静脉泵入，30 min后改为0．10μg/（kg·min）持续静脉泵入24 h；停用替罗非班前6 h予阿司匹林、氯吡格雷双联抗血小板治疗，用法用量同对照组。

2．观察指标（1）神经功能评价：分别于治疗第1、3和7天，采用NIHSS量表［10］进行神经功能缺损程度评价，包括意识（0～7分）、凝视（0～2分）、视野（0～3分）、面瘫（0～3分）、上肢肌力（0～9分）、下肢肌力（0～9分）、共济失调（0～9分）、感觉（0～2分）、语言（0～3分）、构音障碍（0～9分）和忽视（0～2分）共11项内容，总评分为42分，分值越高，表明神经功能缺失程度越严重。（2）神经功能恢复和日常生活活动能力评价：入院时及治疗3个月后，采用mRS量表［11］行神经功能恢复情况评价，分为7级，6分，死亡；5分，严重残疾，卧床不起、大小便失禁、需持续护理和照顾；4分，重残，不能独立行走，无他人帮助不能满足自身需要；3分，中残，日常生活不能完全自理但是可以独立行走；2分，轻残，不能完成以前所从事的工作但是日常生活能够自理；1分，无症状或有症状但无明显功能障碍，日常生活能够自理；0分，完全无症状。采用日常生活活动能力量表（ADL）［12］评价患者日常生活活动能力，包括大便、小便、修饰、如厕、进食、转移、活动、穿衣、上下楼梯、洗澡共10项内容，每项评分0～10分，总评分100分，评分越高、日常生活活动能力越佳。（3）安全性评价：记录两组患者治疗期间出血（包括颅内、牙龈和尿道出血）及严重血小板减少事件（血小板计数＜100×109/L）的发生情况。

三、统计分析方法

采用SPSS 17．0统计软件进行数据处理与分析。计数资料以相对数构成比（%）或率（%）表示，采用χ2检验。呈正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用两独立样本的t检验；两组患者治疗后不同时间点NIHSS评分的比较采用重复测量设计的方差分析，同一处理组不同时间点的两两比较行LSD-t检验；两组患者治疗前后mRS和ADL评分的比较采用前后测量设计的方差分析。以P≤0．05为差异具有统计学意义。

结 果

治疗后不同时间点比较，两组患者NIHSS评分差异具有统计学意义（P=0．000）。其中，对照组治疗第3天NIHSS评分与第1天差异无统计学意义（P＞0．05），治疗第7天NIHSS评分低于第1天（P=0．000）和第3天（P=0．000）；而治疗组治疗第1、3和7天NIHSS评分明显降低，治疗后不同时间点两两比较差异均有统计学意义（均P=0．000）。与对照组相比，治疗组患者NIHSS评分降低且差异具有统计学意义（P=0．000，表2～4）。

与治疗前相比，两组患者治疗3个月后mRS评分降低（P=0．000）、ADL评分升高（P=0．000），治疗前后差异均有统计学意义；与对照组相比，治疗组患者mRS评分降低（P=0．000）、ADL评分升高（P=0．003），差异均有统计学意义（表5，6）。

表2治疗组与对照组患者不同时间点NIHSS评分的比较（±s，评分）Table 2.Comparison of NIHSS scores between treatment group and control group(±s,score)

表2治疗组与对照组患者不同时间点NIHSS评分的比较（±s，评分）Table 2.Comparison of NIHSS scores between treatment group and control group(±s,score)

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表3治疗组与对照组患者不同时间点NIHSS评分重复测量设计的方差分析表Table 3.Analysis of variance for repeated measurement of NIHSS scores between treatment group and control group

表4同一处理组患者不同时间点NIHSS评分的两两比较Table 4.Pairwise comparison of NIHSS scores in the same group at different time points

治疗期间，两组患者出血及严重血小板减少事件发生率差异无统计学意义（P=0．439，表7）。

讨 论

对于无法行溶栓或血管内机械取栓的大血管闭塞性缺血性卒中患者，若侧支循环较差，大面积缺血性卒中多无法避免，患者的预后往往较差［13］。非大血管闭塞性缺血性卒中患者发病时，临床症状多较轻，不易引起本人及家属的重视，当送至有能力进行溶栓治疗的医院时，多已超过静脉溶栓的时间窗［14］。对于无法行静脉溶栓治疗的非大血管闭塞性缺血性卒中患者，临床上尚无确切有效的治疗手段。

血管内皮损伤和血小板过度活化在非大血管闭塞性缺血性卒中的发生、发展过程中发挥着重要的作用［15-16］，抗血小板药物亦常应用于急性缺血性卒中的二级预防。众多学者认为，对于无法进行静脉溶栓或血管内取栓的急性缺血性卒中患者，应尽早给予阿司匹林治疗，以降低缺血性卒中的复发风险［4］。替罗非班为糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断剂，可以阻止纤维蛋白原与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合，进而抑制血小板的交联和聚集，其抑制效果呈浓度依赖性。替罗非班起效迅速，半衰期短，停药后4小时血小板功能即可恢复，因而具有较高的安全性［17］。替罗非班已广泛应用于急性冠脉综合征的治疗中［6-8］，其在急性缺血性卒中中的应用报道也在不断增多。Li等［18］研究表明，急性缺血性卒中患者行rt-PA溶栓治疗后立即静脉应用替罗非班，能够降低患者溶栓后的血管闭塞率、住院第7天和出院时的NIHSS评分以及远期mRS评分，且未增加患者症状性颅内出血、系统性出血事件及死亡的风险，但该研究未观察超时间窗急性缺血性卒中患者应用替罗非班的临床疗效。何明峰等［19］研究显示，进展性缺血性卒中患者静脉应用替罗非班后NIHSS评分显著下降，且未增加患者的出血相关风险，提示替罗非班在缺血性卒中的治疗中有一定的价值。史鹏新［20］研究发现，对于超时间窗急性缺血性卒中患者，通过动脉导管内给予替罗非班治疗，能够改善患者的脑血流，降低NIHSS评分，并改善生活质量；但通过动脉导管内给药需要动脉穿刺及造影，操作繁琐，不易被患者接受，从而限制了该方案的临床应用。目前替罗非班在超时间窗非大血管闭塞性缺血性卒中患者中的应用报道尚少见。

本研究治疗组患者入院24小时内给予替罗非班联合阿司匹林、氯吡格雷双抗治疗，对照组仅给予阿司匹林、氯吡格雷双抗治疗。结果显示，对照组治疗第3天NIHSS评分与第1天无明显差异，治疗第7天NIHSS评分低于第1和3天；治疗组治疗第1、3和7天NIHSS评分明显降低。且治疗组患者NIHSS评分明显低于对照组，提示替罗非班能够有效改善患者的神经功能。对患者进行3个月随访发现，与治疗前相比，两组患者mRS评分降低、ADL评分升高；与对照组相比，治疗组患者mRS评分明显降低、ADL评分明显升高，提示替罗非班能够有效促进神经功能恢复，并改善日常生活活动能力。另外，两组在治疗期间出血及严重血小板减少事件的发生率无明显差异，提示静脉应用替罗非班具有良好的安全性。

综上所述，在超时间窗非大血管闭塞性缺血性卒中患者中静脉应用替罗非班，能够显著改善患者的神经功能，提高日常生活活动能力，且具有良好的安全性。

表5治疗组与对照组患者治疗前后mRS和ADL评分的比较（±s，评分）Table 5.Comparison of mRS and ADL scores between treatment group and control group before and after treatment(±s,score)

表5治疗组与对照组患者治疗前后mRS和ADL评分的比较（±s，评分）Table 5.Comparison of mRS and ADL scores between treatment group and control group before and after treatment(±s,score)

mRS，modified Rankin Scale，改良Rankin量表；ADL，Activities of Daily Living Scale，日常生活活动能力量表。The same for Table 6 below

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表6治疗组与对照组患者治疗前后mRS和ADL评分前后测量设计的方差分析表Table 6.Analysis of variance of the mRS and ADL scores between treatment group and control group before and after treatment

表7治疗组与对照组患者严重不良反应的比较［例（%）］*Table 7.Comparison of serious adverse reaction between treatment group and control group[case(%)]*

利益冲突无