互联网+实验课程教学改革在苯并吡喃衍生物合成的应用

张雪芳，林振远，林楚元，陈 路

(五邑大学 生物科技与大健康学院，广东 江门 529020)

随着互联网技术的不断成熟以及视频技术的迅速发展，当下各类教学视频以及网课直播平台出现在各大高校的教学环节。随着时代的发展，各大大中专院校均借助多媒体教室进行授课，甚至很多重点初中、小学也配备了多媒体教室。同时，教育教学类APP大量涌现，并迅速得到教师、学生以及家长的追捧与青睐，互联网+实验课教学改革不断引领取代旧有授课模式，以当今企业和研发需要不断调整实验内容，合理安排课程设置。目前，多媒体技术无疑是现代教育研究中所出现的一种新颖授课方式，授课方式以及内容将直接影响到学生的知识掌握程度，使学生能较容易的理解授课内容、掌握所学知识。近年来，基于问题教学法、RBL教学模式、绿色化学理念的案例教学法等互联网技术的教学研究和改革极大的促进了高校多媒体技术的发展和进步[1-3]，我们以互联网+实验类课程教学改革为基础，引导学生课内和课外实验实践活动开展，进而在其本科生毕业设计以及参与的创新创业项目或科研课题中持续打磨，最终掌握科研项目类科技成果研发需要的理论和实践基础，对其以后的专业发展提供支持。

色烯类化合物也称苯并吡喃，是一类较为特殊的生物医药分子中间体，由于其重要的药物和生物学性质，其衍生物广泛存在于天然产物中，具有血管舒张、抗癌、抗凝等多种作用。苯并吡喃衍生物作为一种含氧六元杂环的化合物，主要是它的官能团种类多而且不同，导致其化学性质存在一定差异，特别是2-氨基-4H-色烯已被应用于治疗癌症、银屑病和类风湿等病症，它们还广泛用于特殊染料、化妆品和低毒农用化学品添加剂等[4-7]。因此，四氢苯并吡喃的制备因其广泛的生物、工业和合成应用而受到研究者的关注，尤其基于合成策略探索不同有机官能团的苯并吡喃医药中间体化合物研究具有重要意义。近些年来，基于可持续化学、绿色健康化学和大健康产业等学科的不断发展，一些化学家集中在药物中间体设计及天然产物的合成研究中。目前，针对苯并吡喃这类化合物的研究，有很多文献报道了很多策略来制备香豆素以及其衍生物，但研究工作大部分集中在催化剂的筛选和设计上，以提高合成的产率和效率。例如，Lu等报道了在室温下用PEG-400和水混合溶剂下、不加任何催化剂促进的芳香醛类、丙二腈和1,3-环己二酮类化合物的缩合，以较高产率得到了目标分子苯并吡喃。Azizi等用Fe3O4@g-C3N4纳米颗粒为可回收催化剂，顺利得到了产率较高的苯并吡喃衍生物，还有一些诸如新颖的合成方法如新型离子液体[bmIm]Cl-存在下、球磨法等绿色化学策略也能得到相应的目标产物[8-10]。截止目前，借助商品化廉价易得的氯化胆碱作为催化剂促进的一锅法三组分缩合制备吡喃类衍生物还没有报道(图1)。

图1 氯化胆碱

而且，由于当今经济发展与环境保护的需要、医药中间体化学品的成本控制以及反应进程中绿色可持续化学的要求，该合成催化方法是使用一类有机小分子氯化胆碱作为廉价易得的商品化催化剂，最终催化三组分一锅法反应得到相应的吡喃类化学物作为研究内容，该合成方法具有反应条件温和、产物分离简单环保、催化剂相对绿色和产率较好等优点。

1 实验仪器与实验药品

1.1 实验仪器

天津光学仪器厂RY-1G型熔点仪，布鲁科 Avanc 400 (400MHz)核磁共振仪(氘代二甲亚砜DMSO为溶剂)。

1.2 实验药品

无水乙醇(西陇化工股份有限公司)，芳香醛类(97%，上海麦克林生化科技有限公司)，氯化胆碱(97%，百灵威科技有限公司)，丙二腈(97%，伊诺凯科技有限公司)，5,5-二甲基-1,3-环己二酮(97%，阿拉丁科技有限公司)。

2 实验操作部分：4-氢苯并吡喃衍生物的合成

在15 mL耐高压圆柱形反应管中依次称量然后加入1.0 mmol芳香醛、1.0 mmol丙二腈、5,5-二甲基1,3-环己二酮和2 mol%量的氯化胆碱做为催化剂，一颗直径8.0 mm的磁力搅拌子然后加入3 mL乙醇水溶液(乙醇∶水=2∶1)，在60℃下磁力搅拌进行反应，反应进程进行TLC技术追踪，反应完毕后使其反应混合物倒入50 mL的容量事先准备好的30 mL冷水，等待半个小时静置沉降，然后使用布氏漏斗抽滤得到粗产品。最后，利用无水乙醇溶剂重结晶技术得到产品4a-4h(图2)。

图2 四氢苯并吡喃的底物拓展

3 结果与讨论

借助互联网+实验类课程教学改革的实施，通过大学生创新创业计划项目作为支撑，学生在学习制作视频的基础上不断深入学习具体的实验操作。最终，在60 ℃下，加入氯化胆碱作为催化剂，借助多组分串联反应策略促进达米酮(5,5-二甲基-1,3环己二酮)丙二腈和各类芳香醛类实现该催化体系的三组分缩合反应，能够在20～60 min时间内完成反应，而且得到产率较优的4-氢苯并吡喃类化合物目标分子，该反应催化体系和后处理体系操作简单，无需TLC分离。同时，选取其他7种对位吸电子或者供电子取代基的芳香醛拓展该催化体系的普适性。经过研究发现，供电子基团取代的芳香醛作为反应物，其产率也保持在70%以上。比较之前其他研究小组报道的合成方法，该催化体系的建立是一种符合当前绿色化学合成和可持续化学合成的新颖方法。最后，该催化体系具有反应物以及催化剂廉价易得、反应条件温和和合成简便等优点。

以上8种目标产物均为已知化合物，代表化合物表征4a：白色固体，熔点：213～215℃，核磁共振数据：1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ：7.33 (d，J = 8.2 Hz，2H)，7.15 (d，J = 8.2 Hz，2H)，7.06 (s，2H)，4.18 (s，1H)，2.50 (t，J = 3.0 Hz，3H)，2.27～2.05 (m，2H)，1.02 (s，3H)，0.93 (s，3H)；13C NMR (101 MHz，DMSO-d6) δ：196.6，163.5，159.3，144.6，131.7，129.8，128.9，120.2，112.9，58.5，50.6，35.8，32.5，29.0，27.6。