巴洛沙韦酯(Baloxavir Marboxil)合成路线图解

张 铮，李召辉，袁 杰

(1.北大医药股份有限公司，重庆 400714；2.中国科学院大学 重庆仁济医院 药剂科，重庆 400062)

巴洛沙韦酯(Baloxavir Marboxil)，化学名({( 12aR)-12-(11S)-7，8-二氟-6，11-二氢二苯并[b，e]硫-11-基]-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-1H-[1，4]噁嗪[3，4-c]并吡啶[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基}氧代)甲基碳酸甲酯，CAS登记号为1985606-14-1。巴洛沙韦酯为前体药物，经肠道上皮、肝脏和血液中的酯酶水解，迅速转化为活性形式Baloxavir。Baloxavir抑制流感病毒帽状依赖型核酸内切酶(cap-dependent endonuclease，CEN)，从而抑制病毒RNA的合成。巴洛沙韦酯由日本盐野义(Shionogi)制药株式会社和瑞士罗氏(Roche)公司合作开发，2018年2月在日本上市，同年10月在美国上市，商品名Xofluza，用于单剂量治疗症状不超过48小时的急性、无高危因素的成人和12岁或以上的青少年甲型和乙型流感患者[1-4]。

巴洛沙韦(2)是用苄基保护的中间体B或正己基保护的中间体C与中间体A缩合，经脱保护后与氯甲基乙基碳酸酯(3)反应得到巴洛沙韦酯(1)。中间体A、B、C各有一个手性中心。本文对巴洛沙韦酯(1)及中间体A、B、C的合成路线进行综述，以找到适合工业化生产的合成路线。

1 中间体A的合成路线

1.1 以3，4-二氟苯甲酸(2a)为起始物料

在-40℃条件下2a 用二异丙基胺基锂处理后发生2位金属化，与DMF反应生成醛，再分子内环合生成3a；3a在D-樟脑磺酸的催化下与苯硫酚(4a)反应，得到5a，然后用1，1，3，3-四甲基硅氧烷和三氯化铝还原生成6a；6a在多聚磷酸(PPA)中环合得到25a，再用硼氢化钠还原得到中间体A。该路线共五步，总收率71%[5]。该路线第一步用到二异丙基胺基锂，反应需无水并在-40℃进行，条件苛刻，第二步用到苯硫酚，刺激性气味重，工业化难度较大。

1.2 以1,2-二氟-3-甲基苯(7a)为起始物料

7a在三氯化铝催化下与液溴发生溴代反应得到8a；8a与异丙基氯化镁发生格氏交换，再与二氧化碳反应得到9a；在偶氮二异丁腈催化下与NBS发生溴代反应得到10a；10a与苯硫酚钠(11a)反应得到6a，然后经环合、还原得到中间体A[6]。该路线共六步，总收率49.4%，用苯硫酚钠代替了刺激性气味重的苯硫酚，但需用到毒性和腐蚀性很强的液溴和易燃易爆的偶氮二异丁腈，不适合工业化。

1.3 以 2-溴甲基-3，4-二氟苯乙腈(12a)为起始物料

12a经苯硫酚钠(13a)取代得到14a；14a在五氧化二磷作用下环合得到25a，随后还原得到中间体A[7]。该路线共三步，总收率80.9%，该路线较短，但起始物料12a不易获得。

1.4 以(6-溴-2,3-二氟苯基)甲醇(15a)为起始物料

15a与氢溴酸发生取代反应得到16a；在惰性气体保护下二苯二硫醚(17a)经硼氢化钠处理后与16a反应得到18a；在惰性气体保护和-35℃的条件下，18a与异丙基氯化镁发生格氏交换，再与二氧化碳反应得到19a；19a经傅克酰基化反应合成得到25a，然后还原得到中间体A[8]。该路线共五步，总收率34.6%，该路线用二苯二硫醚替代苯硫酚，但第二步用到对水和空气敏感的异丙基氯化镁，反应条件苛刻。

1.5 以3，4-二氟-2-甲基苯甲酸(20a)为起始物料

20a和硫酸二甲酯发生酯化反应得到21a，再与NBS发生溴代反应得到22a；在三氯化铁和锌粉的存在下，22a与二苯二硫醚(17a)反应得到23a，然后经水解、环合与还原得到中间体A。该路线共六步，总收率75%，纯度98.04%[9]。该工艺避免了路线1.1的苛刻反应条件，并用二苯二硫醚替代苯硫酚，适合工业化生产。

图1 巴洛沙韦酯中间体A合成路线

2 中间体B的合成路线

2.1 路线一

在-78℃及正丁基锂存在下，3-吗啉酮(2b)用氯甲酸烯丙酯保护，然后在-78℃用二异丁基氢化铝还原得到4b，在酸性条件下4b与甲醇形成甲氧基化合物5b；3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(6)在碘乙烷发生酯化反应得到(7b)，然后与Boc-肼反应得到8b，再脱去Boc保护基团得到9b；在-25℃及四氯化锡存在下，片段5b与片段9b连接得到10b，随后经脱保护和环合得到外消旋体B-rac[10]。

B-rac与(R)-四氢呋喃-2-羧酸(11b)缩合生成非对映异构体12b和13b，经选择性结晶得到(R，R)-非对映异构体(12b)，然后脱去四氢呋喃甲酰基，用二异丙醚结晶得到中间体B[10]。该路线以6为起始物料制备中间体B，共8步，总收率29%。该路线在吗啉酮片段的构建中使用到-78℃的低温条件，且正丁基锂和二异丁基氢化铝对水和空气敏感，工业化难度较大。

2.2 路线二

N-羟乙基邻苯二甲酰亚胺(16b)与2-溴-1,1-二甲氧基乙烷反应制备17b，再脱保护得到18b；6与硫酸二甲酯反应得到14b，然后与Boc-肼反应得15b；片段18b与15b在DBU催化下发生酰胺化反应得到19b，然后用甲磺酸处理19b得到B-rac。按照路线一的方法进行拆分，得到中间体B[5]。该路线以6为起始物料共7步，总收率19%，该路线采用拆分的方法制备中间体B，收率较低。文献报道了从母液中回收中间体B的非对映异构体B-S，经脱保护、消旋、结晶得到外消旋体B-rac半水合物[6]，该回收工艺可提高中间体B总收率。

3 中间体C的合成路线

Boc-L-丝氨酸(2c)与2-溴-1,1-二甲氧基乙烷反应得到3c，再用甲磺酸脱保护得到片段4c；6与碘甲烷发生酯化反应得到5c，用三氟乙酸脱苄后与正己基碘反应得到6c；然后与Boc-肼反应得到7c，在碱性条件下水解得到片段8c[11]。

片段4c和片段8c在EDC介导下偶联，得到酰胺10c，用甲磺酸处理，得到11c，在碱性条件下水解得到羧酸12c，三步收率为63%。也可以用氨基酸9c与片段8c缩合，再经环合直接得到中间体12c，避免了羧基的酯化和水解，但两步收率仅为16%[11]。

文献报道了两种中间体12c脱羧制备中间体C的方法[11]。中间体12c用4，4‘-二氯二苯二硫醚和9-均三甲苯基-2，7-二甲基-10-甲基吖啶盐处理后，加入2,6-二甲基吡啶，在室温下用蓝色发光二极管照射下脱羧，经快速色谱法纯化，得到中间体C，收率92%，该方法采用常规反应设备难以放大规模，若采用连续流反应可以持续化生产。另一种为两步法，通过制备N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯中间体13c实现，总收率为38%，该方法过程繁琐且收率较低，规模放大难度较大。

文献报道了用中间体B制备中间体C的方法[5]。苄基保护的中间体B用正己醇镁盐与1-己醇反应，然后与甲苯磺酸成盐，得到己基保护的中间体C，收率87%。

4 巴洛沙韦酯(1)的合成

4.1 按中间体A + B的方式合成

中间体A和B在1-丙基膦酸酐和甲磺酸作用下缩合，随后用溴化苄和碳酸钾处理，得到苄基保护的中间体4，收率53%；中间体4用氯化锂脱苄得到巴洛沙韦(2)，收率94%，然后与3反应得到巴洛沙韦酯(1)，收率93%[10]。该合成路线需要用低收率的拆分方法制备片段B，片段B和外消旋片段A偶联时非对映选择性较差，且收率较低。

4.2 按中间体A + C的方式合成

中间体A和C在1-丙基膦酸酐和甲磺酸作用下缩合，经结晶得到甲磺酸盐5，收率85%，然后5用氯化锂脱去正己基保护，得到巴洛沙韦(2)，收率91%，然后与氯甲基碳酸甲酯反应得到巴洛沙韦酯(1)，收率93%[11]。该合成路线使用正己基保护的片段C，其制备过程避免了低收率的拆分工艺，片段C与外消旋片段A偶联的非对映选择性较好，收率较高。

图3 巴洛沙韦酯(1)合成路线

5 结语

以路线1.5制备中间体A，条件温和，原料易得，适合工业化生产。使用正己基保护的片段C与片段A偶联的方式制备巴洛沙韦酯，非对映选择性较好，收率较高。片段C的合成路线避免了拆分工艺，收率较高且条件温和，若其光化学脱羧步骤采用连续流反应，则该路线具有更好的工业化生产前景。