咪达唑仑联合瑞芬太尼对多发伤患者炎症反应和预后的影响

章冰玉，任大力，郭恩伟，杨 峰，姚峪岚，冯 刚

创伤是一个严重的健康问题，是青壮年的主要死因，其中20%死于器官功能衰竭或感染等并发症。全身性炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)是其病理生理基础[1-2]。引起SIRS的因素很多，目前没有一个有效的治疗手段。近年来有研究发现镇静镇痛能降低手术患者的炎症反应，但对多发伤患者是否有效尚无相关研究报道。本研究旨在探讨咪达唑仑联合瑞芬太尼镇静镇痛对多发伤患者SIRS及预后的影响。

临床资料

1 一般资料2013年2月—2017年2月笔者医院重症医学科收治多发伤患者共61例，其中男性42例，女性19例；年龄18～92岁，平均51.5岁；道路交通伤37例，坠落伤14例，摔伤7例，刀砍伤3例。排除已存在感染、自身免疫性疾病、白血病、肿瘤及应用免疫抑制剂者。对研究对象临床资料搜集整理，本研究得到医院伦理委员会许可(2013临审第004号)，患者均签署知情同意书。

2 分组及处理

2.1一般处理 患者明确诊断后进行ISS评分、GCS评分、生命体征、血常规、血气、肝肾功能、细胞因子、凝血功能等监测；进行呼吸管理，建立循环通路，休克者进行液体复苏、止血，应用血管活性药物维持循环稳定，纠正凝血功能紊乱和酸中毒，有手术指征者及时手术治疗。每日进行疼痛数字评分法(NRS)评分及重症监护疼痛观察工具(CPOT)评分，NRS≥4分或CPOT≥3分给予相应止痛治疗。

2.2分组 将61例患者配对对照分为镇静镇痛组(31例)和对照组(30例)。镇静镇痛组在入科后无论疼痛评分高低均应用咪达唑仑联合瑞芬太尼持续治疗1周。咪达唑仑维持剂量1～2μg/(kg·min)，瑞芬维持剂量5～7μg/(kg·h)，使 Richmond 躁动-镇静评分(RASS)控制在-1～0 分。对照组对NRS≥4分或CPOT≥3分者单次肌注布桂嗪50～100mg；对 NRS<4分或CPOT<3分者不给予镇静镇痛治疗。

3 观察指标

3.1分别观察两组患者镇静镇痛治疗前，治疗后24h、72h、1周系统炎性反应评分(systemic inflammatory response syndrome score,SIRSS)，血清IL-10、TNF-a及CRP水平，炎症反应发生率及28d病死率。血清IL-10、TNF-a及CRP水平采用ELISA方法检测。

3.2ISS评分根据解剖划分为6个区域，计算3个最严重的损伤区域简明创伤分级分值的平方和。

3.3SIRSS按照体温>38℃或<36℃；心率>90次/min；呼吸>20次/min；白细胞计数>12×109g/L或<4×109g/L四个方面记分，每项1分，总分4分。SIRSS>2分,同时CRP>10mg/L定义为炎症反应。

5结果对照组30例中退出实验5例，其中2例因止痛效果不佳加用了其他止痛药物，3例因转科和转院终止实验。两组患者性别、年龄、GCS、ISS、损伤部位、手术人数差异均无统计学意义(P> 0.05)，镇静镇痛组患者28d病死率明显下降，具有统计学意义(P<0.05)。见表1。治疗前两组患者各细胞因子水平差异均无统计学意义(P<0.05)，有可比性。与对照组比较，镇静镇痛组治疗后24h血清TNF-α水平显著降低(P<0.05)，治疗后72h血清CRP水平显著降低(P<0.05)。见表2。与对照组比较，镇静镇痛组治疗24h后炎症反应人数显著减少(P<0.01)。见表3。

表1 两组基本资料比较

表2 两组治疗前后血清炎性因子水平比较

表3 镇静镇痛组与对照组SIRS发生情况比较(n)

讨 论

SIRS是创伤的临床特征，可导致器官功能损害，是预后不良的重要因素。引起创伤后SIRS因素很多，物理性和缺血-再灌注损伤导致细胞破坏释放大量危险相关分子型(danger-associated molecular patterns，DAMPs)，包括热休克蛋白、IL-33、S100蛋白、高迁移率族蛋白B1、线粒体DNA等，DAMPs通过不同的信号传导途径激活免疫系统，导致SIRS[3]，同时创伤导致剧烈疼痛、应激反应，大量炎症介质和细胞因子释放，早期可引起SIRS。针对SIRS目前尚无有效的特异性治疗手段，及时液体复苏、纠正休克、避免缺血-再灌注损伤、及时手术止血、清除坏死组织、固定骨折等是预防和减少SIRS的非特异性治疗手段。近年来研究发现，良好的镇痛镇静治疗不仅可以减少机体炎症因子的产生，调节炎症反应，而且可减慢细胞分解代谢，降低机体氧耗，降低病死率[4]。

瑞芬太尼是一种新型超短效μ阿片受体激动剂，半衰期短，不良反应少，主要通过血浆和组织中胆碱酯酶迅速水解代谢，不易蓄积，不增加肝肾功能负担，肝肾功能衰竭时不影响使用，长时使用停药后可快速苏醒，目前广泛用于手术麻醉治疗，具有良好镇痛效果。动物实验和体外研究发现，瑞芬太尼可通过下调NF-κB信号通路和抑制促炎细胞因子 IL-6、TNF-α、HMGB1、一氧化氮合酶(INOS)的表达和释放,从而抑制脓毒症SIRS，对脂多糖诱导的急性肺损伤大鼠有保护作用[5-7]。瑞芬太尼可减弱暴露于脂多糖的人中性粒细胞的活化,减少细胞内信号通路的激活，包括p38和细胞外信号调节蛋白激酶1和2(ERK1/2)，以及促炎细胞因子TNF-α、IL-6和IL-8的表达[8-9]。临床研究发现，瑞芬太尼静脉麻醉比使用异氟醚更能抑制腹部手术引起的SIRS，能有效减弱体外循环心内直视手术后机体的SIRS，而且能减弱气管插管刺激导致的应激反应[10-11],减少患者因疼痛、躁动导致的氧耗增加，降低SIRS。因此，瑞芬太尼在体内外都具有抗炎作用，其作用机制可能是镇痛镇静减少应激反应，阻断炎症信号通路，减少促炎细胞因子释放。

但临床上，咪达唑仑联合瑞芬太尼对创伤后SIRS及预后影响尚无研究报道。本文首次报道咪达唑仑联合瑞芬太尼镇静镇痛治疗对严重创伤患者SIRS及预后的影响，结果发现咪达唑仑联合瑞芬太尼镇静镇痛治疗能降低多发伤患者创伤后血清TNF-α及CPR水平，降低SIRS发生率，说明咪达唑仑联合瑞芬太尼镇静镇痛治疗在缓解多发伤患者疼痛、增加舒适度的同时能抑制多发伤患者早期SIRS，且降低28d病死率，具有改善多发伤患者预后作用。

由于引起创伤后SIRS的因素很多，镇静镇痛治疗必须结合正确创伤处理，才能发挥更好的作用。

本研究存在一定的局限性：(1)样本量较小，可能存在抽样误差，在一定程度上影响试验结果；(2)研究对象为多发伤，病情复杂，分组时可能存在选择偏倚。