高血压和高同型半胱氨酸血症与静止性脑梗死的相关性分析

郑华光，刘晓楠，张蔚韡，张龙友，王瑞青，孟庆颖，段芸芸，刘亚欧，王拥军

静止性脑梗死（silent brain infarction，SBI）定义为临床无症状或症状不明显，但影像学表现为皮层下小空洞、皮层萎缩或胶质增生，推测由既往脑梗死引起[1-4]。SBI又称为隐匿性梗死，因为症状不明显而被忽视。SBI并非真正静止，可增加症状性脑梗死和痴呆风险2～3倍[5-6]，还可导致步态不平衡，增加跌倒风险，另外，SBI增加抑郁和焦虑、尿失禁和死亡的风险[7-10]。因此，应该重视并加强SBI的患病、危险因素和预后相关研究，以指导在高危人群进行早期预防。

SBI较症状性脑梗死更为常见，约为症状性脑梗死患病率的5～10倍[11]，其发病率依据研究人群不同、采用的影像学技术和梗死的定义不同而存在一定差异，既往研究显示SBI的人群患病率为8～28%[12-15]，但以社区研究为主，针对健康人群研究相对较少[16]。我国的一项针对社区人群的流行病学调查显示，SBI患病率为14.2%[17]。我国健康体检人群中的SBI患病率尚未见报道。SBI的可能危险因素包括高血压、心房颤动、偏头痛、胰岛素抵抗、脂代谢紊乱、高同型半胱氨酸血症、hs-CRP升高等[18-25]。有研究提示血压水平和同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平与卒中发病风险存在交互作用[26]。而血压水平和Hcy水平与SBI是否存在交互作用还未见到报道。本研究通过单中心的登记研究调查健康体检人群SBI的患病率、危险因素，评价高血压和高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）与SBI是否相关，及二者之间是否存在交互作用。

1 研究对象和方法

1.1 研究人群 前瞻性连续纳入2018年9月-2019年6月首都医科大学附属北京天坛医院健康管理中心体检者。纳入标准：①年龄≥18岁；②具有完整的病史采集、实验室（包括Hcy）检测项目；③能够完成标准MRI检查。排除标准：①明确的脑梗死或TIA病史，脑出血、脑血管畸形、脑垂体瘤、痴呆等神经系统疾病病史；②幽闭综合征或其他MRI检查禁忌证。

1.2 临床评价 临床评价包括人口学信息（年龄、性别），既往史（糖尿病、高血压、冠心病），生活方式，体检（腰围、BMI），以及实验室检查（LDL-C、HDL-C、TG、空腹血糖、糖化血红蛋白和Hcy、hs-CRP）等。Hcy采用化学发光微粒子免疫测定。

HHcy定义为Hcy＞15.0 μmol/L[21]。高血压定义为收缩压≥140 mm Hg或舒张压≥90 mm Hg，或近2周内服用降压药物[27]。糖尿病定义为典型症状加随机血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖≥7.0 mmol/L或葡萄糖负荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或糖化血红蛋白≥6.5%，或已经明确诊断糖尿病，目前应用降糖药物治疗[28]。冠心病的诊断标准采用欧洲心脏病学会关于慢性冠脉综合征诊断和治疗指南[29]。吸烟定义为吸烟或不吸烟[30]。信息脱敏后录入数据库，个人隐私受到保护，符合赫尔辛基伦理宣言，研究得到伦理委员会批准。

按照是否存在高血压和HHcy分为正常组、单纯高血压组、单纯HHcy组、高血压合并HHcy组。

1.3 SBI影像学评估 头颅MRI检查包括T1WI、T2WI、DWI、表观弥散系数（ADC）、FLAIR、SWI序列及MRA（3D-TOF），由3.0 T磁共振仪完成（Signa，GE Healthcare；Magnetom Sonata，Siemens，Germany）。按照脑小血管病影像学诊断标准进行MRI判读[31]。SBI定义为无症状，皮层下腔隙或皮层萎缩、胶质增生，考虑来源于既往的梗死。缺血来源的腔隙定义为无症状，并且直径大小在3～15 mm，在T1WI和T2WI序列上信号同脑脊液信号，符合穿支动脉供血范围。85%～90%的无症状性脑血管病表现为脑小血管病，包括皮层下小梗死、血管来源腔隙、脑白质病变（white matter hyperintensity，WMH）、血管周围间隙扩大（enlargement perivascular space，EPVS）和脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs），还有10%～15%无症状性脑血管病表现为直径＞15 mm皮层下梗死。本研究中SBI包括缺血来源的腔隙和直径＞15 mm皮层下梗死，不包括WMH、EPVS和CMBs。

2 结果

2.1 一般资料 研究期间共有577名体检者符合纳入标准，平均年龄52.0±10.4岁，女性252名（43.7%），其他基线资料见表1。人群中SBI平均患病率为8.8%，≥60岁人群中SBI平均患病率为25.6%。在≤45岁、45～59岁和≥60岁的人群中，男性SBI患病率分别为2.7%、5.5%和29.0%（平均9.8%），女性SBI患病率分别为1.9%、3.6%和21.7%（平均7.5%）。

2.2 高血压和HHcy分组基线比较 高血压合并HHcy的健康体检者年龄偏大、女性比例低、BMI高、腰围长、吸烟比例高、合并冠心病比例高和hs-CRP水平高，其他基线资料见表1。

2.3 SBI相关因素分析及高血压和HHcy交互作用分析 在单因素分析中，SBI的相关因素包括年龄≥60岁、高血压病、冠心病、hs-CRP≥2 mg/dL和HHcy（表2）。单因素分析中高血压和HHcy存在交互作用（P＜0.001），即无高血压时，HHcy增加SBI风险（OR3.72，95%CI1.69～8.18，P=0.002）；有高血压时，HHcy和SBI无相关性（OR1.30，95%CI0.53～3.22，P＞0.05）（表3）。

在多因素Logistic分析时，年龄≥60岁（OR5.49，95%CI2.84～10.6，P＜0.001）、高血压（OR4.47，95%CI1.86～10.7，P=0.001）和HHcy（OR2.65，95%CI1.10～6.36，P=0.003）与SBI相关。高血压与HHcy之间的交互作用差异无统计学意义（OR0.29，95%CI0.08～1.09，P＞0.05）（表2）。

按照高血压与HHcy的发病情况分为4组，其与SBI的多因素分析结果显示，HHcy（OR2.55，95%CI1.06～6.11，P=0.036）和高血压（OR3.97，95%CI1.68～9.43，P=0.001）均与SBI独立相关，同时合并HHcy和高血压与SBI独立相关（OR3.64，95%CI1.31～10.1，P=0.013）（表4）。

表1 基线数据比较

表2 静止性脑梗死的影响因素分析

表3 高血压和HHcy与静止性脑梗死的相关性和交互作用

3 讨论

在本研究中，健康人群SBI患病率为8.8%，与既往体检人群和社区研究结论相一致。鹿特丹社区研究中纳入1077例研究对象，在年龄60～90岁人群中SBI患病率为24%，而在60～64岁年龄亚组，SBI患病率为8%，年龄是SBI的独立危险因素，SBI患病率随着年龄的增加而增加，年龄每增加1岁，SBI的患病风险增加约10%[12]。韩国首尔大学医院健康促进中心进行的单中心回顾性研究共纳入3172例研究对象，平均年龄56岁，SBI患病率为8.3%[15]。本研究中年龄是SBI的独立危险因素，≥60岁人群SBI患病率25.6%，比60岁以下人群的平均风险增加4.49倍。体检人群和社区人群研究均提示，SBI是一个常见的健康问题，特别是在老年人中。而目前关于SBI的有效预防措施尚需进一步研究。

本研究显示高血压是SBI独立相关因素，增加SBI风险近3.5倍（OR4.47）。在Framingham后代研究中，共纳入2040例研究对象，平均年龄58岁，SBI患病率为10.7%，高血压增加近50%的SBI风险（OR1.56，95%CI1.15～2.11）[18]。在社区动脉粥样硬化风险研究（Atherosclerosis Risk in Communities Study，ARIC）中，共纳入1737例来自社区的研究对象，平均年龄63岁，SBI患病率为11%，高血压增加1倍SBI患病风险（OR2.00，95%CI1.41～2.86）[19]；在心血管和脑病变研究（Cardiovascular Abnormalities and Brain Lesions，CBL）中，共纳入828例来自社区的研究对象，平均年龄71岁，SBI患病率为13.4%，高血压增加近1.76倍SBI风险（OR2.76，95%CI1.45～5.27）[20]。本研究显示高血压对于SBI的影响作用高于其他研究，可能还需要扩大样本量进一步研究。目前已有证据显示，在心血管高危人群中强化降压可以降低心血管事件风险和减少痴呆发病[32-33]，但对SBI人群进行强化降压治疗是否获益尚无证据。

本研究显示HHcy是SBI独立相关因素，增加SBI风险约1.7倍（OR2.65）。在鹿特丹研究中，HHcy高水平（13.8～45.0μmmol/L）与低水平（5.0～8.5μmmol/L）比较，SBI风险增加1.5倍（OR2.5，95%CI1.4～4.5）[21]。在Framingham后代研究中，共有1965例研究对象完成了Hcy检测，平均年龄62岁，SBI患病率为11.1%，HHcy增加了50%的SBI风险（OR1.5，95%CI1.1～2.1）[22]。而在韩国首尔大学健康促进中心的研究中，共1578例患者纳入Hcy分析，发现Hcy与CMBs（OR2.80，95%CI1.10～7.11，P=0.030）、EPVS（OR5.91，95%CI3.52～9.90，P＜0.001）均独立相关，但未发现Hcy与腔隙性梗死相关（OR0.98，95%CI0.47～2.06，P=0.95）[23]。

本研究中单因素分析显示，高血压与HHcy均增加SBI风险，并且存在交互作用。而多因素分析显示，高血压与HHcy均与SBI独立相关，但是高血压与HHcy之间不存在交互作用。降低HHcy是否能减少心脑血管事件风险各研究结果报道不一。在一项女性心血管疾病高危人群研究中，纳入5442例具有冠心病病史或≥3个心血管危险因素的42岁以上的女性，随机分为联合2.5mg叶酸、1mg维生素B12和50mg维生素B6治疗组或安慰剂组，治疗7.3年，两组主要有效性终点复合心血管事件没有统计学差异（治疗组226.9/万人年，对照组219.2/万人年，RR1.03，95%CI0.90～1.19，P=0.65），而应用血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）类降压药物和叶酸治疗之间存在交互作用（应用ACEI组RR0.81，95%CI0.63～1.06；没有应用ACEI组RR1.15，95%CI0.97～1.36，P=0.03）[34]。此项研究的人群为女性冠心病患者或冠心病高危女性患者，不同于本研究的健康体检人群。而在健康体检人群进行高血压和HHcy对SBI交互作用分析的相关研究尚未见报道，还需进一步扩大样本量进一步研究。但有研究显示降低HHcy能够减少心脑血管事件风险。在中国卒中一级预防试验（China Stroke Primary Prevention Trial，CSPPT）中，在既往无冠心病或卒中病史的高血压患者中对比依那普利联合叶酸与单独应用依那普利的有效性，结果显示，依那普利联合叶酸相比单独依那普利治疗减少21%卒中的发生（HR0.79，95%CI0.68～0.93，P=0.03）[35]，为卒中的预防提供了新的途径和方法[36]。对于肾功能正常的患者，给予小剂量的叶酸可能减少卒中患者的复发[37-38]。对于SBI患者叶酸治疗是否获益尚需进一步研究。

表4 高血压和HHcy与静止性脑梗死的相关性分析

综上所述，本研究的数据结果提示：在健康体检人群中SBI相对常见，特别是老年人群中。高血压和HHcy是SBI的独立影响因素，虽然两者的交互作用无统计学差异，但同时合并高血压和HHcy时，SBI有进一步增加的趋势。应用降压药物和叶酸，能否进一步降低高血压和HHcy患者SBI的进展或症状性卒中、认知障碍的风险，尚需进一步的随机对照研究证实。

本研究的优点包括：在健康体检人群前瞻性开展脑影像学研究；采用统一的国际影像学标准采集图像和判读结果；分析高血压和HHcy对SBI的影响作用。本研究存在以下局限性：第一，本研究数据来自单中心健康体检人群。因此，外推结论时，只适合工作人群，而不适合社区人群。第二，样本量中等，需要在多中心开展更大样本中的研究。第三，本研究为横断面研究，研究人群的影像学的动态变化和临床结局（卒中或认知障碍）还有待于进一步随访研究。

【点睛】本研究通过对既往无神经系统疾病的体检人群SBI相关因素的分析发现，高血压和HHcy均与SBI发生独立相关，多因素分析中，高血压与HHcy无交互作用。