紫草治疗银屑病临床和实验研究进展

张文静，李萍，王燕，曾祖平

紫草治疗银屑病临床和实验研究进展

张文静，李萍，王燕，曾祖平

首都医科大学附属北京中医医院，北京市中医研究所银屑病中医临床基础研究北京市重点实验室，北京 100010

紫草在我国运用已有两千多年的历史，具有清热凉血、活血解毒、透疹消斑功效，尤善清血分热毒，为常用中药。临床上常以单味药或复方内服或外用治疗多种皮肤病。本文对近年来紫草治疗银屑病的相关临床应用、紫草提取物及其成分治疗银屑病相关实验研究作一概述，并对进一步研究进行展望。

紫草；银屑病；临床研究；实验研究；综述

紫草始载于《神农本草经》，味甘咸，性寒，主归心、肝经，功善清热凉血、活血解毒、透疹消斑，尤善清血分热毒。2015年版《中华人民共和国药典》（一部）收载紫草为紫草科植物新疆紫草（Royle）Johnst.或内蒙紫草Bunge的干燥根，以新疆紫草（软紫草）质量为佳[1]。现代研究表明，紫草含多种化学成分，主要包括萘醌、苯醌、生物碱类、苯酚、酚酸、三萜酸、甾醇、黄酮及多糖类等物质。其药理活性主要有抑菌、抗炎、抗病毒、保肝、抗氧化、抗肿瘤和免疫调节等[2]。紫草是中医临床治疗银屑病之要药，既用于内治，也可用于外治；既可作为单味药使用，又可与其他药配伍发挥作用，临床应用疗效肯定，在治疗银屑病血热证方剂中有不可替代的作用。兹就近年来国内有关紫草治疗银屑病临床和实验研究作一概述，以期为紫草在临床上的合理应用提供参考。

1 病因病机

银屑病俗称“牛皮癣”，属中医学“白疕”范畴，是一种以红斑、丘疹、鳞屑损害为主要表现的慢性复发性炎症性皮肤病。银屑病病程长，反复发作，不易根治[3]。中国古代医家对银屑病的认识经历了一个逐渐发展的过程。明代以前，注重外因，以风、寒、湿、虫为主要病因。明清时期，开始注重内因，以血燥、血虚为主要病因，并认识到秋燥对本病的影响。现代中医在古人对银屑病认识的基础上，结合临床经验，逐渐完善对银屑病认识。病因包括外感六淫、先天禀赋不足、内伤七情、饮食不节等。病机认识发展为公认的“血热”“血瘀”“血虚”，此外有医者提出肾精亏虚、脾肾两虚、肝血不足等观点[4]。

中医药治疗银屑病可有效改善病情，延长缓解期，不良反应小，显示出良好的前景。张金超等[5]对赵炳南、朱仁康、金起凤、张作舟等专家治疗银屑病辨证特点及用药规律进行总结，发现尽管各位老专家学术渊源不同，但普遍意识到血的重要性，认为血的异常是最主要的辨证对象。辨证分型以血热、血燥、血瘀3个基本证候为主体，以血热型最为常见[6]。血热既是病情转化的关键，又是银屑病发生的主要根源[7]。故以凉血、活血、解毒为基本治则。紫草即为典型代表药物。

银屑病发病机制迄今尚未完全明了。现代医学研究表明，银屑病发生发展与免疫功能失调、血管损伤、信号转导通路紊乱及银屑病相关基因表达失衡密切相关[8]。近年通过对银屑病发病机制研究发现，Th17细胞及其细胞因子、血管内皮生长因子（VEGF）以及银屑病患者细胞内致病基因表达、差异性微RNAs表达水平异常等均与银屑病患者皮损组织病变密切相关，同时角质形成细胞内信号转导通路异常与角质形成细胞的异常增殖显著相关[9-11]。在银屑病治疗中，紫草主要发挥抑制炎症[12]、抑制血管增生和调节免疫等作用[13]。

2 临床应用

2.1 单味药

早在20世纪80年代初，紫草作为单味药治疗银屑病就有报道。王景山等[14]采用紫草注射液肌内注射治疗银屑病50例，治疗中除给予抗组胺药物对症止痒外未予其他药物，总有效率达96%。临床应用时，多数病例用药后7～10 d见效，首先痒感减轻或消失，皮损炎症逐渐消退，鳞屑减少，皮损平复进而消退，留有色素斑；进行期及病程短者疗效好，虽皮疹泛发全身，但经治疗消退仍比较彻底。紫草注射液主要成分为紫草素，除注射局部出现一时性疼痛外无其他不良反应。随着对银屑病病因认知的逐渐深入，润燥疏风止痒类外用药逐渐取代驱虫除湿药而用于银屑病的治疗，紫草油应用也逐渐发展起来。紫草油为紫草用芝麻油炸至焦枯后过滤、晾凉而得。孙少馨等[15]用紫草油走罐法治疗斑块型银屑病30例，总有效率86.67%；空白组28例中无显效病例，总有效率35.71%，治疗组有效率高于空白组（＜0.01），同时紫草油能减轻患者皮损严重程度，抑制瘙痒，为治疗斑块型银屑病打开新的临床思路。

2.2 复方

临床上紫草治疗银屑病多出现于复方中，集凉血、活血、解毒功效于一身，在治疗银屑病血热证方剂中有着不可替代的作用。杨艳平[16]对中医治疗银屑病文献进行数据挖掘分析发现，紫草用药频次位居前五；Tan等[17]总结治疗银屑病血热证中药复方用药规律发现，清热凉血药应用最为广泛，其中紫草用药频次位居第二；赵帅东[18]运用数据挖掘技术总结刘爱民教授治疗寻常型银屑病用药经验发现紫草使用频次位居第二；北京中医医院张志礼教授治疗银屑病处方中紫草使用频率达90%以上[19]。

张明等[20]观察不同剂量紫草合剂治疗寻常型银屑病（血热型）临床疗效，以复方青黛胶囊口服治疗寻常型银屑病为对照组，设高、低剂量紫草合剂为高、低剂量组，每组30例，以银屑病皮损面积及严重程度指数（PASI）评分评价疗效，采用ELISA检测3组治疗前后血中白细胞介素（IL）-17与IL-22含量。结果高剂量组总有效率80.00%，低剂量组总有效率56.66%，对照组总有效率43.33%，高剂量组PASI评分及治疗前后细胞因子下降水平较低剂量组和对照组差异有统计学意义（＜0.01）。紫草合剂方以紫草为君药，配以生地黄、甘草，高剂量组将紫草用量从30 g增至60 g，其余药味用量不变。高剂量紫草合剂治疗寻常型银屑病疗效显著高于低剂量紫草合剂及复方青黛胶囊，说明紫草在治疗寻常型银屑病的复方中发挥着主要作用。

景慧玲等[21]用紫草汤剂治疗寻常型银屑病42例，3个疗程后总有效率为85.71%。胡新平[22]对116例寻常型银屑病患者用紫草汤剂和常规治疗，紫草组58例，总有效率为96.55%。常规组58例，总有效率为86.21%，紫草组总有效率高于常规组（＜0.05）。紫草汤中紫草为君药，且用量最大。上述研究表明紫草汤治疗寻常型银屑病临床疗效确切。

北京中医医院赵炳南先生基于“凉血活血”理论创立治疗银屑病血热证名方“凉血活血方”，即以紫草为君药，2005年注册为北京中医医院院内制剂“凉血活血胶囊”，该制剂临床对血热型银屑病有较好疗效，且安全性高，在改善皮损体征及缓解临床症状方面均优于复方青黛[23]。

紫草外用制剂在银屑病辅助治疗中也发挥着重要作用。李萍等[24]将古方紫草膏经药材提取工艺、制剂成型工艺研究[25]制成紫草乳膏。苏捷[26]采用前瞻性随机对照的试验设计，观察紫草乳膏外用治疗56例寻常型银屑病血燥证患者的临床疗效，其中紫草乳膏试验组29例，基质药膏对照组27例，2组均合用养血解毒汤口服治疗，结果紫草乳膏试验组总有效率（75.86%）高于基质对照组（55.56%）。研究还表明，紫草乳膏外用对寻常型银屑病血燥症患者皮损部位皮肤屏障功能有一定修复作用，疗效显著，患者主观感受好。陈玲娜等[27]将60例血热证寻常型银屑病患者随机均等分成2组，对照组给予卡泊三醇软膏外涂治疗，实验组给予紫草祛银洗方外洗治疗。结果2组患者PASI头皮评分与治疗前相比均明显下降（＜0.05），实验组与对照组总有效率较一致（＞0.05）；实验组暂时性局部刺激或皮炎发生率较对照组显著降低（＜0.05），说明自制紫草祛银洗方对治疗头皮寻常型银屑病（血热证）有较好疗效，效果等同于卡泊三醇软膏。

3 实验研究

3.1 紫草提取物治疗银屑病药效学研究

已有研究显示，紫草水提物和醇提物在抑制动物实验性银屑病样表皮细胞过度增殖和恢复角化异常方面有着共同作用[28]。紫草醇提物主要为紫草素类成分，水提物主要为酚酸和多糖类成分。刘梅青[29-30]通过研究不同剂量紫草醇提取物对正常鼠尾样角化异常病理模型的作用和对小鼠表皮细胞过度增殖的抑制作用，发现不同剂量紫草醇提取物对正常鼠尾样角化异常均有明显作用（＜0.01），且剂量与作用呈正相关；不同剂量紫草醇提物对小鼠表皮细胞过度增殖也有明显抑制作用（＜0.01）。同时刘梅青[31]对紫草水提物进行研究发现，不同剂量紫草水提物对实验性小鼠阴道上皮细胞过度增殖有明显抑制作用（＜0.01）。表明紫草醇提取物和水提取物对小鼠银屑病模型都有一定治疗作用。张文静等[32]观察不同浓度紫草标准汤剂对咪喹莫特诱导银屑病样小鼠皮损干预作用，发现不同浓度紫草标准汤剂可改善银屑病样小鼠皮肤出现的鳞屑、红斑、浸润症状，减少表皮厚度，具有抗银屑病作用。

3.2 紫草化学成分治疗银屑病作用机制研究

3.2.1 脂溶性成分

紫草脂溶性成分主要为萘醌类化合物，以紫草素及其衍生物为主，具有抗菌、抗炎、抗癌等多种作用。Zhang等[33]研究表明，紫草素通过体外抑制AKT/mTOR通路，可促进CD4+CD25+调节性T细胞分化，预防炎症发生。目前，IL-23/Th17轴异常活化被认为是银屑病发生的重要病理环节。行敏等[34]探讨寻常型银屑病患者血清中IL-17的表达及IL-17刺激后HaCaT细胞分泌IL-6和IL-23的变化，结果表明银屑病患者血清IL-17表达升高，尤其是重度皮损银屑病患者血清IL-17表达升高明显，IL-17可促进HaCaT细胞分泌IL-6和IL-23，且呈时间依赖性，而紫草素可抑制IL-17促炎症作用。Liu等[35]研究发现，紫草素能通过干扰STAT3信号通路抑制IFN-γ诱导的HaCaT细胞过度分泌IL-17。Xu等[13]发现紫草素可通过阻断JAK2/STAT3信号通路，抑制银屑病小鼠皮损中VEGF表达，并在体外抑制IL-17诱导的HaCaT细胞VEGF的mRNA及蛋白表达，发挥治疗银屑病的作用。解欣然等[36]通过观察紫草素对IL-17诱导的HaCaT细胞及其分泌趋化因子的影响，发现紫草素能抑制IL-17A诱导的HaCaT细胞增殖和相关细胞因子的分泌，并可通过抑制趋化因子募集白细胞，从而达到对银屑病的治疗作用。王燕等[37]观察紫草素对树突状细胞促淋巴细胞增殖及对树突状细胞分泌细胞因子IL-23的干预作用，结果发现紫草素可抑制树突状细胞成熟及分泌IL-23的作用。吴晓霞等[38]探讨紫草素对角质形成细胞株colo-16增殖及凋亡的调节作用，发现紫草素对colo-16细胞株体外增殖具有抑制作用，浓度越高则抑制作用越强；同时紫草素也有诱导colo-16细胞株凋亡能力。Yu等[39]也发现，紫草素能明显抑制HaCaT和LV-STAT3细胞增殖，诱导细胞凋亡。以上研究表明紫草素在银屑病治疗中有确切的生物学效应，然而其作用机制复杂，仍需进一步研究。

3.2.2 水溶性成分

紫草水溶性成分主要为酚酸类[40]、多糖类[41]、黄酮类化合物[42]，研究相对较少。近年来，国内外学者对紫草中酚酸类化学成分较为关注，已发现的酚酸类成分包括咖啡酸四聚体、紫草酸、迷迭香酸和丹酚酸C等[43]。其中咖啡酸四聚体含量最高，具有抗HIV活性[44]；迷迭香酸、紫草酸具有抗炎、抗氧化、抗血管生成、抗肿瘤等生物活性，可抑制T淋巴细胞受体介导的信号转导，减弱过敏性疾病症状和2,4-二硝基氟苯诱发的特应性皮炎样症状[45]。多糖是一类非特异性免疫增强化合物，能提高机体免疫功能，具有抗衰老、抗癌、抗病毒等作用[46]。紫草多糖经热水提取、乙醇沉淀、TCA脱蛋白制得，具有抗炎、调节免疫等活性[47-48]。米克热帕•阿布都买买提等[49]研究发现，新疆紫草水溶性成分能显著增加免疫低下小鼠CD3+、CD4+淋巴细胞含量，降低CD8+T淋巴细胞含量，同时提高血液中红细胞、白细胞、淋巴细胞计数，提高血红蛋白量、淋巴细胞百分比。

3.3 毒性研究

吡咯里西啶生物碱类被认为是紫草具有毒副作用的主要物质，也是紫草科所共有的一类有毒成分，此类生物碱具有强致癌性，具有严重肝毒性[2]。然而临床上并未发现由紫草引发不良反应的案例报道，相关动物体内毒性亦不多见。李啸红等[50]研究发现，大于5.0 g/kg紫草水煎液对小鼠遗传物质具有潜在的遗传毒性，且呈剂量依赖性。曹璐婷[51]采用改良寇氏法对新疆紫草萘醌类成分进行急性毒性试验，测定半数致死量（LD50）及其95%可信区间，结果新疆紫草萘醌类成分单次灌胃小鼠LD50为3.48 g/kg，LD5095%可信区间为（3.16，3.80），此研究为临床安全使用紫草提供了借鉴。鉴于紫草毒性成分相关研究较少，其毒性成分物质基础及作用机理还有待探索。

4 小结与展望

紫草是我国重要的药用植物资源，具有悠久的药用历史，是中医临床治疗银屑病之要药。目前，临床实践及实验研究均已证明紫草治疗银屑病具有较好的疗效。紫草主要活性成分为以紫草素为代表的萘醌类成分，此类成分虽有治疗银屑病作用[52]，但其脂溶性极强，仅微溶于水，汤剂中含量极低或未检测到[32]，而且口服生物利用度低，成药性不佳[53]。然而，紫草传统用药形式多为汤剂口服，疗效确切，提示紫草汤剂中存在治疗银屑病物质。紫草水溶性成分酚酸、多糖等具有抗炎、免疫调节等生物活性，与治疗银屑病作用密切相关。因此我们推测，紫草在汤剂中治疗银屑病物质基础主要来源于水溶性成分，如酚酸、多糖等，但目前尚无直接证据。药典用于控制紫草质量指标性成分为紫草萘醌类成分，但在汤剂及水提工艺制剂中无法实现定量检测，不能用于制剂质量控制。

综上所述，紫草水溶性成分不容小觑，研究意义重大，可为指导临床合理用药、制定合理的制剂工艺和有效的质量标准提供科学依据，对于保证紫草方剂及相关制剂的有效性具有必要性和现实意义，这也是紫草临床应用中迫切需要解决的问题，对于用药的合理性、科学性具有重要意义。同时，阐明紫草毒效物质基础及其作用机制也尤为重要，尽管有关紫草的临床毒害未见报道，但吡咯里西啶生物碱的存在成为其安全用药隐患，全面系统评价紫草的用药风险已成为紫草研究的一个重要方向。

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Clinical and Experimental Research Progress in Treatment of Psoriasis by ArnebiaeRadix

ZHANG Wenjing, LI Ping, WANG Yan, ZENG Zuping

Arnebiae Radix has been used for more than two thousand years and is a common traditional Chinese medicine. It works effectively in clearing heat and cooling blood, promoting blood circulation and detoxicating, penetrating rash and eliminating macula, especially in clearing heat toxicity in blood. In clinical practice, Arnebiae Radixis is often used in single or compound medicine, taken internally or externally, to treat a variety of skin diseases. This article summarized the clinical application of Arnebiae Radix in the treatment of psoriasis in recent years, reviewed the experimental studies on Arnebiae Radix extracts and its components in the treatment of psoriasis, and proposed outlook for further research.

Arnebiae Radix; Psoriasis; clinical research; experimental research; review

R2-05；R275.986.3

A

1005-5304(2020)08-0141-05

10.3969/j.issn.1005-5304.201910106

北京市自然科学基金重点项目（7171003）

曾祖平，E-mail：zzp600@aliyun.com