身痛逐瘀汤方证释义及其现代研究进展

朱志飞，樊启猛，刘有志，肖美凤，周逸群，贺福元，周晋

综述

身痛逐瘀汤方证释义及其现代研究进展

朱志飞，樊启猛，刘有志，肖美凤，周逸群，贺福元，周晋

湖南中医药大学药学院，中药成药性与制剂制备湖南省重点实验室，现代中药制剂制备技术与评价实验室，中医药超分子机理与数理特征化实验室，湖南 长沙 410208

身痛逐瘀汤源自《医林改错》，为治疗痹证经典方剂之一。本文从方证释义、现代药理、现代研发等方面进行文献梳理分析，发现现代药理实验涉及范围较小，且缺乏对复方制剂药效物质的功效、原理等方面进行本质的解读。此外，关于身痛逐瘀汤制剂现代研发的均一性、稳定性等关键问题目前尚未得到解决。本文结合超分子“印迹模板”概念，提出身痛逐瘀汤现代药理学研究新方法，以及如何研制均一、稳定的中药复方制剂，为身痛逐瘀汤后续现代药理研究提供思路，并为中药复方制剂的研发奠定基础。

身痛逐瘀汤；经典名方；方证释义；超分子化学；印迹模板；复方制剂；药理研究；综述

身痛逐瘀汤为国家公布的第一批100首古代经典名方之一，为痹证有瘀者而设。本方出自《医林改错》，由《丹溪心法》趁痛散加味而成。身痛逐瘀汤由秦艽、羌活、川芎、红花、没药、当归、五灵脂、香附、牛膝、地龙、甘草、桃仁12味药组成，共奏活血祛瘀、祛风除湿之功，用于瘀阻脉络之肢体或关节疼痛等症，临床应用广泛。然而临床影响中药制剂质量的均一性、安全性、稳定性的因素众多。目前，关于身痛逐瘀汤临床应用研究较多，现代药理及制剂研发的关键问题研究较少。为此，笔者对身痛逐瘀汤的方证释义、现代药理研究及制剂研发的研发关键问题进行系统整理与分析，为身痛逐瘀汤后续的现代药理研究和研究开发奠定基础。

1 方证释义

王清任对活血化瘀的认知，源自《黄帝内经》“人之所有者，血与气耳”“血气者人之神，邪侵之则血气不正，血气不正，故变化而百病乃生矣”，以及朱丹溪的六郁学说“气血冲和，万病不生，一有怫郁，诸病生焉”[1-2]。在前人基础上，王清任认为“气有虚实，实者邪气实，虚者正气虚。正气虚，当与半身不遂门四十种气虚之症……互相参考”。所以，王氏认为，瘀血证是由正气虚推动无力造成的，故血瘀证皆虚中夹实，继而提出“瘀血说”，强调补气活血和活血逐瘀2个临床治疗大法，在治疗各种瘀血证及半身不遂等疑难杂症方面取得良好疗效。王氏最擅长活血化瘀的立法和组方思路，行气活血法是其治疗痹证特色，《医林改错》对身痛逐瘀汤曾言“凡肩痛、臂痛、腰疼、腿疼，或周身疼痛，总名曰痹证”“能使周身气血通而不滞，血活而不瘀，气血通活，何患疾病不除”，“无论外感、内伤……所伤者无非气血”“病初在气，病久在血”。痹久入络，久延为瘀，法当逐瘀止痛、活血祛风。身痛逐瘀汤为治疗痹证的代表方，以秦艽一钱（3 g）、川芎二钱（6 g）、桃仁三钱（9 g）、甘草三钱（9 g）、羌活一钱（3 g）、没药二钱（6 g）、五灵脂二钱（6 g）、香附一钱（3 g）、牛膝三钱（9 g）、地龙二钱（6 g）水煎服。此方以桃仁、红花、当归、川芎活血逐瘀为主；没药、五灵脂化瘀止痛；羌活、秦艽、地龙祛风通络；牛膝益肝肾，引血下行；香附疏肝理气、调经止痛；甘草调和诸药。全方可达行气活血、祛瘀通络、益肾除风、通痹止痛之功。所以久痹当从瘀，瘀去病自安。本方原有微热加苍术、黄柏，虚弱加黄芪；热甚者加苍术、石膏；阴虚有热者加玄参、玉竹、麦冬；寒甚者加附子、桂枝、细辛；湿甚者加薏苡仁、木瓜、防己；麻木者加海桐皮、豨莶草、桑枝；肾虚者加杜仲、续断、枸杞子、鹿角等。病在上肢加桂枝、姜黄、威灵仙；下肢加防己、木通；腰背加狗脊、独活、续断；骨质增生症加骨碎补、土鳖虫、煅自然铜。量症加减，痹证包括风湿性关节炎、肌肉风湿症、类风湿关节炎、痛风、坐骨神经痛、肩周炎等。病久不解，诸药不效，均可用此方加减论治[3-5]。

2 现代药理研究

身痛逐瘀汤因其活血行气、祛风通络、利痹止痛功效，临床多用于气血闭阻经络所致腰腿痛、坐骨神经痛或周身疼痛、急性腰扭伤、风湿性关节炎等疾病疼痛[6-12]。该方药理作用广泛，除抗炎、镇痛、抗血栓作用外，还有抗脑缺血、神经保护、免疫调节、抗风湿、抗癌性疼痛等作用[13-14]，但目前现代药理研究主要集中于镇痛抗炎。佟德民等[15]研究发现，身痛逐瘀汤可通过降低中重度退变椎间盘髓核内炎症因子的表达，发挥抗炎止痛作用；李继超等[16]研究发现，身痛逐瘀汤可降低炎性因子IL-1β的表达缓解痰瘀互结型膝骨关节的疼痛；常有军等[17]研究发现，身痛逐瘀汤可减少大鼠变性腰椎间盘内肿瘤坏死因子-α、IL-1α、IL-6等炎症因子的生成；王瑛等[18]发现，身痛逐瘀汤可通过降低血清CK-MM、IL-6的生成，从而缓解延迟性肌肉酸痛。以上药理研究为身痛逐瘀汤的抗炎、镇痛等作用提供了可靠的依据，但未对中药复方成分的药性理论、功效等进行本质分析，其具体的微观物质基础还需进一步研究。本团队在前期中医药超分子化学系列研究中，指出超分子印迹模板理论对中医药基础理论研究具有重要作用，其综合效应可由超分子印迹效应表征。由于药物药效作用决定其构效关系，更确切地说决定了药物对效应体所形成的超分子的活性作用位点，抽象为“印迹模板”。“印迹模板”指主客体分子在空间结构和结合位点上能完全匹配的模板物。从生物超分子的角度而言，中药与人体都是自然界生物超分子的聚集体，各级分子按“印迹模板”有序作用，均可自组织、自组装组成巨复生物超分子体系，即具有相同或相似的“印迹模板”，并构成中药有效成分（群），中药有效成分（群）与经络脏腑的印迹作用便形成了中药药性理论，当中药进入人体时，有效成分（群）从巨复超分子体系中脱离出来，作为客体分子与主体人体脏腑以非共价键的形式产生印迹作用，发挥中药药效[19-25]。相同或相似的“印迹模板”-中药有效成分（客体）-中医经络脏腑（主体）-中药药理学，构成现代药理学基础理论的微观基础；此外，本课题组也运用“印迹模板”理论对中药四性、五味、升降浮沉、毒与效、制剂修饰研究策略、配伍禁忌等进行深入剖析，全方位探讨中药药性理论作用机制，建立中药复方制剂现代药理研究新方法[26-32]。

3 现代研发关键问题

身痛逐瘀汤具有丰富的临床应用基础，涉及内、外、妇、儿诸科，其临床和实验研究不断深入，逐渐系统化、微观化。目前国家食品药品监督管理局发布《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定》（以下简称《规定》），指出“经典名方物质基准”是衡量制剂与中医临床所使用的药用物质是否一致的标准[33-35]，即经典名方复方制剂研究成功的关键在于能否研制出符合质量要求的“经典名方物质基准”，以作为复方制剂质量控制的复方对照品。然而影响中药物质基准的因素众多，不仅受到产地、气候、年降雨量、病虫害、农药残留、生长年限、采收时间、入药部位等环境和加工炮制、提取、浓缩等制剂制备方法等外在因素影响，还受到药材内在遗传多态性影响，其中，关键在于“剂量和处方不明确，药材质量难稳、炮制与制剂制备方法欠明”[36-39]。

其一，剂量和处方应当明确。《中药注册管理补充规定》第七条明确规定，处方中药味均有法定标准，经典名方日用饮片量与古代医籍记载相当。数千年朝代更迭带来度量衡的变化，使古代经方的剂量考察愈加复杂。对于处方药味，国家有关经典名方遴选原则中明确要求处方中药味均按2015年版《中华人民共和国药典》法定标准。

其二，要实现药材的标准化，即要求处方所使用药材质量均一、稳定，以确保经典名方物质基准的质量稳定。故首先应经本草考证确定各味中药的基原，尽管单株药材的成分量不同，但在一定区域，当个体达到一定数量时，其总体成分是稳定的。提出选取不少于3个产地、不少于15批次的药材，药材的遗传多态性体现在道地性和药材同地区成分的多样性，不同产地的药材指纹图谱不同，这种不同是质量性状的，可用遗传度来进行研究；同一环境同一药材成分不同是由遗传多态性造成的，其群体应遵守Hardy-Weinberg平衡定律，量变体现连续的数量性状，在一定区域，当个体达到一定数量时，其总体成分稳定[40-42]。较为欠缺的是药材遗传多态性的研究，特别是以指纹图谱表征最终效应成分信息熵与信息量的变化规律，以及对应的稳定性投料量上[43-44]。

其三，中药炮制应规范。中药炮制是医疗、配方和制剂需要，根据中医药学理论和药物本身的性质，对中药材所使用的一套加工制药技术，以保证用药安全有效。《规定》要求“经典名方物质基准”饮片制备方法与古代医籍记载基本一致。应在“遵从经典、符合《中华人民共和国药典》”原则下做到“基本一致”。随着时代的变迁，炮制方法发生变化，同时古法炮制方法粗放，大多原理不明，炮制不规范[45-46]。

其四，中药制备工艺方式应明确。《规定》第七条明确规定，经典名方的生产工艺与传统工艺基本一致。所谓“生产工艺与传统工艺基本一致”，应理解为提取溶剂一致，即选择水提取，提取工艺参数在参照古籍记载的同时需要深入考察和优化，其目的是确保产品质量稳定均一，而非一味追求个别成分含量最大。只有饮片制备和生产工艺这两个一致性规律都得到阐明，才能全面阐明“物质基准”的质量属性传递规律，从而控制质量。然而目前药材为多基原、大处方或数目巨大的搭配投料方式，如何采用科学的小样本搭配投料方式，以确保质量均一，如何在整个提取过程中对药材的溶出稳态规律进行系统了解，以找到精细的优化工艺条件，如何在浓缩与干燥工艺中，深入研究质量属性成分的热力学传质和干燥物物料特性[47-49]，这些关键问题的解决都是保证产品安全、有效、可控、均一的前提。

作为复方对照品的“物质基准”还存在系列关键科学技术问题，在古代经典名方复方制剂的开发中不得不解决。总的来说，上述问题相互交织，制约“物质基准”的研制，其根本原因是欠缺对中药超分子体属性及其作用特征的认识，难以从本质上找到解决问题之良策。中药作为自然界生物超分子的聚集体，药渣作为主体与药材（药物有效成分）按照“印迹模板”各级有效作用，所以其中药材质量的遗传多态性受控于超分子体属性；饮片炮制加工前后成分变化可受到超分子化学“印迹模板”制约；制剂制备过程中搭配投料方式及工艺过程受到“印迹模板”自识别、自组装、自组织等自主作用[50-52]。因此，只要抓住中药超分子“印迹模板”作用机理研究就能切中“物质基准”研制的要害，具有相似的“印迹模板”就有相似的中药质量属性和相应的炮制与制剂、评价方法。通过中药超分子研究，能实现“稳定药材质量、精准炮制与制剂制备、质量属性传递规律”的目标，实现身痛逐瘀汤制剂“物质基准”质量均一稳定，若能制订出身痛逐瘀汤“物质基准”质量标准体系，将对古代经典名方复方制剂的研究具有较强的示范性和辐射性，并为古代经典名方复方研究奠定基础。

4 小结

随着科学技术的发展，中医药现代化不断推进，关于身痛逐瘀汤的临床实践应用逐渐广泛，但现代药理研究未能阐明药性理论及具体药效机制，结构、功效、原理等问题还需进一步研究，且复方制剂应用于临床的安全性、有效性也未得到解决，极大阻碍了经典名方的研发。古代经典名方的药效是中药有效成分群相互配伍与病症多靶点作用于人体的结果。本课题组提出“印迹模板”概念，并结合中医基础理论，阐明药性理论科学内涵，提出超分子“印迹模板”中药药理学，为中药复方制剂的现代药理研究提供新思路，促进古代经典名方的研发。

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Interpretation of Prescription andSyndromeofand Its Modern Research Progress

ZHU Zhifei, FAN Qimeng, LIU Youzhi, XIAO Meifeng, ZHOU Yiqun, HE Fuyuan, ZHOU Jin

, which originated from the volume of, is one of the classic prescriptions for promoting blood circulation and removing blood stasis and treating Bi syndrome. This article conducted systematic literature analysis from the interpretation of prescriptions and syndromes, modern pharmacology, modern research and development and other aspects, found that the scope of modern pharmacology experiment was small, and the lack of the essential interpretation of the efficacy, principle and other aspects of effective substances produced by the compound preparation. In addition, the uniformity and stability of modern research and development ofhas not been solved. Therefore, in combination with the concept of supramolecular “imprinted template”, the authors put forward a new method of modern pharmacology research onand how to develop a uniform and stable TCM compound preparation, which provided an idea for the follow-up modern pharmacology research onand laid a foundation for the research and development of TCM compound preparation.

; classical formulas;interpretation of prescriptions and syndromes; supramolecular chemistry; imprinted template; compound preparation; pharmacological research; review

R2-05；R285.5

A

1005-5304(2020)08-0136-05

10.3969/j.issn.1005-5304.201912521

国家自然科学基金（81903759、81874507、81703824、81803729）；湖南省教育厅项目（18K071）；湖南省“国内一流培育学科”药学开放基金（2018XY09）；中药成药性与制剂制备湖南省重点实验室开放基金（2017年）；国家留学基金（201708430243）；湖南中医药大学研究生创新课题（2018CX56）

周晋，E-mail：hnzhoujin@sina.com

（2019-12-31）

（2020-01-13；编辑：华强）