活络通痹丸联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的临床研究

李婷 郑宝林 叶美杏

[摘要] 目的 探討活络通痹丸联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎（RA）的临床效果。 方法 选择2017年1月～2018年12月广东省佛山市中医院收治的RA患者85例，依照随机数字表法将其分为对照组（43例）和观察组（42例）。对照组采用甲氨蝶呤治疗，观察组采用活络通痹丸联合甲氨蝶呤治疗，两组均连续治疗12周。治疗后进行临床疗效评价。比较两组的关节肿胀个数、关节压痛个数、晨僵时间及双手握力。比较两组治疗前后的类风湿因子（RF）、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、基质金属蛋白酶-1（MMP-1）、基质金属蛋白酶-3（MMP-3）水平及治疗过程中的不良反应。 结果 观察组的临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组治疗后关节肿胀个数、关节压痛个数均少于治疗前，晨僵时间短于治疗前，双手握力高于治疗前（P < 0.05），且观察组上述指标改善情况均优于对照组（P < 0.05）。两组治疗后RF、ESR及CRP水平均明显低于治疗前（P < 0.05），且观察组低于对照组（P < 0.05）。两组治疗后血清MMP-1、MMP-3水平均明显低于治疗前（P < 0.05），且观察组明显低于对照组（P < 0.05）。两组治疗过程中均无严重的不良反应发生。 结论 活络通痹丸联合甲氨蝶呤治疗RA的临床效果显著，能明显改善临床症状，降低血清MMP-1、MMP-3水平，且安全性较好。

[关键词] 类风湿关节炎;活络通痹丸;甲氨蝶呤;疗效

[中图分类号] R274          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）07（a）-0128-05

[Abstract] Objective To explore clinical efficacy of Huoluo Tongbi Pills combined with Methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis （RA）. Methods Eighty-five patients with RA admitted to Foshan Hospital of Traditional Chinese Medicine from January 2017 to December 2018 were divided into control group （43 cases） and observation group （42 cases） according to the random number table method. Control group was treated with Methotrexate， while observation group was treated with Huoluo Tongbi Pills combined with Methotrexate. Two groups were treated for 12 weeks. Clinical efficacy was evaluated after treatment. The joint swelling number， joint tenderness number， morning stiffness times and hands grip strengths were compared between two groups. The levels of rheumatoid factors （RF）， erythrocyte sedimentation rate （ESR）， C-reactive protein （CRP）， matrix metalloproteinase-1 （MMP-1） and matrix metalloproteinase-3 （MMP-3） of two groups were compared before and after treatment. The adverse reactions of two groups during treatment were compared. Results Total effective rate of observation group was significantly higher than that of control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. After treatment， the number of joint swelling and joint tenderness in two groups were less than those before treatment， the time of morning stiffness was shorter than that before treatment， and the hand grip strength was higher than that before treatment （P < 0.05）; the improvement of the above indexes in observation group was better than that in control group （P < 0.05）. After treatment， the levels of RF， ESR and CRP in two groups were significantly lower than those before treatment （P < 0.05）， and those in observation group were lower than those in control group （P < 0.05）. The levels of MMP-1 and MMP-3 in two groups after treatment were significantly lower than those before treatment （P < 0.05）， and the level in observation group was significantly lower than that in control group （P < 0.05）. During treatment， there was no serious adverse reactions of two groups. Conclusion Huoluo Tongbi Pills combined with Methotrexate in the treatment of RA has a good efficacy， it can improve the clinical symptoms， reduce the serum levels of MMP-1 and MMP-3， and has good safety.

[Key words] Rheumatoid arthritis; Huoluo Tongbi Pills; Methotrexate; Efficacy

类风湿关节炎（RA）是一种临床常见的全身性免疫疾病，其主要特征为全身多发性小关节肿痛、关节滑膜炎，临床主要表现为对称性关节晨僵、肿痛，甚至畸形，能累及全身含有滑膜组织的所有关节，尤其好发于手和足部，具有病情易反复、致残率高的特点[1]。RA多发生在女性群体，在我国的发病率高达0.4%，且近年来的发病率越来越高，对患者及其家庭带来极大的负担[2]。目前，临床治疗RA主要采用控制风湿病情和延缓风湿病情的措施，其中甲氨蝶呤是最常用的药物，能有效改善临床症状，且有价格低廉的优势，然而对于部分患者的疗效仍然不甚理想，且病情容易反复[3]。近年来，中医药在治疗RA方面的应用受到人们的广泛关注。中医认为，RA的病机为风寒湿热入侵机体导致痹阻经络，故治疗应以通络活血、行气理气为宜[4]。活络通痹丸是广东省佛山市中医院（以下简称“我院”）自制丸剂，方中含有鹿骨、制鳖甲、川牛膝、全当归、制乳香、制没药、川芎、肉桂心、羌活、鸡血藤、桑枝等多种中药成分，有祛风通络、温经散寒、补益气血之功效[5]。本研究主要探讨活络通痹丸联合甲氨蝶呤治疗RA的临床效果。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入对象为符合纳入标准的我院85例RA患者，纳入时间为2017年1月～2018年12月。纳入标准：①西医诊断标准符合《类风湿关节炎分类标准（2010年版）》中的相关规定[6];②中医诊断标准参照《中医病证诊断疗效标准》[7]中的标准，且辨证分型为湿热痹阻型;③受损关节功能分级为Ⅰ～Ⅲ级;④年龄≥18岁;⑤患者知情同意;⑥配合度好。排除标准：①伴有严重关节畸形;②局部关节皮肤溃烂、外伤;③妊娠或哺乳期妇女;④伴有血液系统疾病、心肌梗死、肝肾功能障碍等严重内科疾病。依照随机数字表法将所有患者分为观察组和对照组，两组一般资料比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。本研究经我院医学伦理委员会批准实施。

1.2 治疗方法

對照组给予常规治疗，具体为：甲氨蝶呤（上海信谊药厂有限公司，规格：2.5 mg/片，生产批号：20161008），口服，10 mg/次，1次/周;雷公藤多苷片（上海复旦复华药业有限公司，规格：10 mg/片，生产批号：161204），口服，20 mg/次，3次/d;来氟米特（大连美罗大药厂，规格：10 mg/片，生产批号：160820），口服，20 mg/次，1次/d。观察组在对照组的基础上联合活络通痹丸治疗，该丸为我院自制丸剂，方中含有鹿骨3 g、制鳖甲10 g、川牛膝15 g、全当归20 g、制乳香10 g、制没药10 g、川芎10 g、肉桂心5 g、羌活10 g、鸡血藤30 g、桑枝30 g，将上述药物打粉，提取，烘干磨粉，混匀，加蜜糖、酒制成丸，7.5 g/丸，1丸/次，2次/d。两组均治疗12周。

1.3 观察指标

①评价两组的临床疗效。②观察两组的临床症状情况，包括关节肿胀个数、关节压痛个数、晨僵时间及双手握力。③由同一名医师采集所有患者的静脉血2 mL，患者需在空腹状态下，设置离心机参数：转速2000 r/min、离心半径13.5 cm、离心时间15 min，分离上清，将上清放置于冷藏环境中保存备用。检测两组治疗前后的类风湿因子（RF）、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、基质金属蛋白酶-1（MMP-1）及基质金属蛋白酶-3（MMP-3）水平，RF、CRP水平的检测采用免疫比浊法，检测试剂盒购自美国贝克曼库尔特公司（生产批号：20160815、20161027）;ESR的检测采用魏氏法，检测仪器为ESR-30型全自动动态血沉仪（生产批号：20150116）;MMP-1、MMP-3水平检测采用酶联免疫吸附测定法（ELISA），试剂盒均购自上海博湖生物科技有限公司（生产批号：20161024、20160709）。④观察两组治疗过程中不良反应的发生情况。

1.4 疗效判定标准

①临床控制：临床症状彻底消失，实验室指标恢复正常;②显效：临床症状大部分消失或减轻，实验室指标明显好转;③有效：临床症状有所减轻，实验室指标有所好转;④无效：未达到有效标准[8]。总有效率=（临床控制+显效+有效）/总例数×100%。

1.5 统计学方法

数据处理软件采用SPSS 19.0，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.2 两组患者治疗前后临床症状情况比较

两组治疗前关节肿胀个数、关节压痛个数、晨僵时间和双手握力比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组治疗后关节肿胀个数、关节压痛个数均少于治疗前，晨僵时间短于治疗前，双手握力高于治疗前（P < 0.05），且观察组上述指标改善情况均优于对照组（P < 0.05）。见表3。

2.3 两组患者治疗前后RF、ESR及CRP水平比较

两组治疗前RF、ESR及CRP水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组治疗后RF、ESR及CRP水平均明显低于治疗前（P < 0.05），且观察组低于对照组（P < 0.05）。见表4。

2.4 两组患者治疗前后血清MMP-1、MMP-3水平比较

两组治疗前血清MMP-1、MMP-3水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组治疗后血清MMP-1、MMP-3水平均明显低于治疗前（P < 0.05），且观察组明显低于对照组（P < 0.05）。见表5。

2.5 安全性评价

两组治疗过程中均未见严重的不良反应发生，观察组有1例轻微胃肠道反应，对照组有1例出现轻微皮疹，均未给予治疗措施自行消退，不影响治疗方案的进行。

3 讨论

目前，RA的发病机制尚不明确，其病理表现为关节滑膜的慢性炎症和血管翳的形成，甚至关节内肌腱和韧带的细胞外基质，从而导致关节畸形，引发关节功能障碍甚至丧失[9-12]。甲氨蝶呤是临床上治疗RA的最常用药物，能通过抑制二氢叶酸还原酶和甲基转移酶的活性来发挥免疫抑制和抗炎的作用，同时联用非甾体类抗炎药，能有效改善临床症状，缓解病情，然而常规西药联用的疗效并不理想[13-14]。中医认为，RA属“痹症”范畴，是由于风寒湿热外邪入侵机体经络、关节及筋骨，导致气血运营受阻，以致筋脉关节失养，关节发生肿痛、僵直、酸麻、活动障碍，故治疗应以宣痹通络、清热利湿为宜[15]。活络通痹丸中含有的鹿骨具有强筋骨、除风湿之效，制鳖甲具有软坚散结、滋阴潜阳之效，川牛膝具有通利关节、祛风除湿、通络活血之效，川芎、全当归、制乳香、制没药、鸡血藤具有祛瘀止痛、通络活血之效，肉桂心具有散寒止痛、活血通经之效，羌活具有解表散寒、祛风胜湿、活络止痛之效，桑枝具有祛风湿、利关节之效。诸药合用，共同发挥通络活血、祛瘀止痛、通利关节之效[16]。

本研究结果显示，观察组总有效率明显高于对照组（P < 0.05）;观察组治疗后关节肿胀个数、关节压痛个数均少于对照组，晨僵时间短于对照组，双手握力高于对照组（P < 0.05）;观察组治疗后RF、ESR、CRP水平均明显低于对照组（P < 0.05）。提示活络通痹丸联合甲氨蝶呤治疗RA的临床效果显著，能明显改善临床症状。RF、ESR、CRP是常见的反映风湿病病情的指标，三者的水平与RA的病情程度呈正比[17]。RF最早发现于RA患者血清中，具有较高的敏感性，然而特异性较差，在多种免疫性疾病中都会有升高[18-19]。ESR水平的反应迟缓，但其水平对RA病情的评价及预后评估有重要作用[20]。CRP是常见的炎性因子，其水平在RA急性期有明显的升高，在缓解期有所降低，能用于RA的诊断和疗效评价[21]。活络通痹丸联合甲氨蝶呤治疗RA有协同增效的作用，甲氨蝶呤的起效较慢，在治疗开始的前几周效果并不明显，对临床症状的缓解不甚理想，对抑制血管翳侵蚀骨的作用也较差，在治疗5周后才逐渐有明显的作用;活络通痹丸能清除体内风湿、风热，纠正血虚以治本，从而活血化瘀、行气理气以治标，在治疗初期就能缓解临床症状，两种药物阶段性互补，协同抑制类风湿的活动水平，逆转关节损伤，从而缓解病情[22]。本研究结果显示，观察组治疗后MMP-1、MMP-3水平均明显低于对照组（P < 0.05）。提示活络通痹丸联合甲氨蝶呤治疗RA，能明显降低血清MMP-1、MMP-3水平。MMPs是细胞外基质降解的重要因子，在RA的发生、发展中有重要作用，其中MMP-1和MMP-3是引起软骨降解的最主要蛋白酶，与RA密切相关[23-25]。有研究表明，早期RA血清中MMP-1和MMP-3水平与病情的严重程度及功能损害程度呈正相关[26-28]。因此由本研究結果推测，活络通痹丸联合甲氨蝶呤治疗RA可能通过降低血清MMP-1、MMP-3水平来发挥疗效，然而具体的作用机制尚未进行深入研究，后续将开展进一步的研究工作。另外本研究结果显示，两组治疗过程中均无严重的不良反应发生，提示活络通痹丸联合甲氨蝶呤治疗RA的不良反应少，安全性较好。

综上所述，活络通痹丸联合甲氨蝶呤治疗RA的临床效果显著，能明显改善临床症状，降低血清MMP-1、MMP-3水平，且安全性较好。

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（收稿日期：2020-02-19）