派特灵在下生殖道高危型HPV16、18感染治疗中的临床应用研究

杨丽萍，沙丽，周津曼，韩凌宇，李会影

（吉林市中心医院，吉林 吉林）

0 引言

据相关数据统计宫颈癌目前每年有新发病例达57万，是女性下生殖道最常见的恶性肿瘤。其中有31.1万死亡于宫颈癌，其中在中低收入国家占90%。于上世纪70年代由科学家Harald zur Hausen提出人乳头瘤病毒（HPV）感染是宫颈癌的致癌因素，同时科学家Keerti Shah于1989年也同样发现了99.7%的宫颈癌发病因素是HPV直接感染导致的。国际癌症研究机构（IARC）专题讨论会于1995年通过宫颈癌的发病条件是高危型HPV病毒-人乳头瘤病毒持续感染导致的。又有相关学者研究发现机体可以通过自身抵抗力自行将病毒清除，70%～80%的HPV感染大部分都是一过性的，但20%的高危HPV会持续感染，最终导致病变或者是癌变。感染高危型HPV16、18病毒的患者需要行全面的阴道镜评估结合病理检查排除下生殖道病变，妇科医生在大量的临床工作诊疗中发现，虽然排除了病变但这部分患者仍然存在很多的恐惧和焦虑，担心病毒长时间感染会导致病变，向医生寻求清除HPV的方法，但是目前无论是国际上的指南还是国内的相关专家共识或者是临床经验都没有明确根治HPV16、18的办法，医生会根据临床经验或其他学者的经验总结告知锻炼身体以增强机体自身抵抗力并结合一些药物治疗，于是在临床工作中寻求一些能清除HPV病毒，而且疗效好，副反应少，性价比高的药物无疑是临床医生一直探索研究的。本研究主要将纯中药制剂派特灵用于下生殖道高危型HPV16、18感染的患者，以探讨其临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月1日至2019年12月1日在我院妇科门诊行HPV检查提示高危型HPV16、18感染经阴道镜全面评估及活组织病理检查诊断提示无病变的60例患者随机分成两组，每组30例，治疗组给予派特灵上药治疗，对照组只是进行临床观察，未给予治疗，对比其临床疗效。患者年龄24～56岁，平均（34.1±2.2）岁，并自愿配合本次调查研究，跟踪随访，治疗前患者均详细阅读知情同意书相应条款，并自愿签署知情同意书。

1.2 诊断方法

我院使用的HPV检测仪为凯普生物化学有限公司生产的，检测盒为膜杂交法和PCR检测法。能检测6个低危型 HPV 组（6、11、42、43、44、CP8304）和 15个高危型HPV 组（16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68）。该试剂盒带有β球蛋白基因及生物素点内质控系统，在实验过程中，对PCR过程和杂交过程进行监控，进而减少假阴性率的发生。

1.3 阴道镜及活组织病理学检查

我院使用的是金科威电子阴道镜，放大倍数2～40倍。常用倍数为7倍、15倍、30倍，对下生殖道高危型HPV16、18感染患者进一步行阴道镜检查，有阴道镜图像异常患者进行宫颈管搔刮或阴道镜下活检经病理诊断排除有下生殖道病变者。

1.4 上药方法

治疗组统一采用中国科学院北京派特博恩生物技术开发有限公司研制的派特灵中成药给予上药治疗。（1）用洁尔洗液20 mL做外阴清洁；窥器暴露宫颈后再使用20 cm高深洗液清洗阴道分泌物包括颈管粘液；（2）使用长棉签蘸取派特灵1 mL原液，涂刷宫颈面、颈管、穹窿及阴道壁；（3）使用小蝶型棉片滴派特灵原液，放置颈管内；再用一个大蝶形棉片滴派特灵原液贴于宫颈表面，再用一枚表面滴满派特灵原液的棉球湿敷宫颈表面，窥器退出。（此过程使用派特灵原液为3 mL）放置3 h后自行取出；（4）再取1 mL原液，配成1:50稀释液，做外阴的湿敷，10 min后去掉，这样一次完整的操作结束，用3 d停4 d，经期停用，7 d是1个疗程，一共需要使用6个疗程。结束后，还要使用1:50倍稀释液保留灌洗30 d（共使用 3个月），残端的区别：（1）放置时间一般为 1 h；（2）疗程中多为用 3 d停 4 d，后期没有阴道内的灌洗；（3）使用原液量比有宫颈的少30 mL，治疗后直至复查前，要求性生活全程使用避孕套。治疗期间禁止阴道冲洗、盆浴及性生活，正规全疗程治疗停药后每隔3个月开始复查直至12个月。对照组随诊观察，不用任何药物治疗。

1.5 不良反应

主要症状为阴道烧灼感，以老年绝经女性及全子宫切除术后患者为主，考虑与老年患者阴道壁粘膜菲薄及激素水平下降等因素有关，但经外用红霉素药膏或沙棘籽油对症治疗后均明显缓解，治疗期间无宫颈管狭窄、瘢痕、溃疡甚至感染等情况发生。

2 效果评价

分别于停药后3、6、9、12个月再次进行HPV分型检测及细胞学检测。HPV转阴情况以复查的分型结果为准，如HPV16、18全部转阴为则为HPV阴性。

3 统计学分析

数据采用SPSS 16.0统计软件进行统计学处理，计量资料用均数±标准差（±s）表示，计数资料用率（%）表示，采用t和χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

4 结果

治疗组与对照组患者治疗后不同时期HPV转阴情况，详见表1。

表1 治疗组与对照组患者治疗后不同时期HPV转阴情况[n(%)]

5 讨论

目前经过相关学者大量临床研究报道：宫颈癌的主要病因是高危HPV病毒持续感染导致的。高危型HPV感染自然清除率的时间大概为8～13个月，2年内自然清除率为90%[1]。有学者[2]经过长达19个月的中位时间随访，发现HPV的自然清除率并不是百分百清除，研究发现自然清除率大约为80.7%，随访1～2年，发现10%～20%的患者高危HPV病毒持续感染，这些患者有很高的风险导致下生殖道癌前病变或者癌变，所以这些患者承受者很大的心理压力及精神负担，导致整个家庭或社会的负担也随之加重。近年来由于国家政府的支持、社会的宣传、医务人员的筛查，越来越多的女性群体开始重视宫颈癌筛查，随着筛查的不断进展及研究发现下生殖道癌前病变甚至癌变的检出率越来越趋于年轻化[3]，性生活过早、多个性伴侣、吸烟等不良习惯也是重要的协同作用。所以越来越多的高危HPV病毒感染的患者迫切寻求治疗，越来越多的临床工作者开始重视并采取适当的干预治疗。派特灵为一种纯中药制剂，是1993年由中科院研制的，其主要成分为大青叶、金银花、白花蛇舌草、苦参、鸦胆子油、蛇床子、生苡仁、五倍子及莪术等20多味中草药。其最早在临床上应用是治疗尖锐湿疣，经过中国医学科学院研究所发现：苦参、大青叶及蛇床子可以抑制病毒的复制与繁殖，其主要原因为可以阻止HPVDNA的蛋白质的合成，且具有活血化瘀和清热解毒的疗效，并能激发和提高肌肤的免疫功能。鸦胆子油能选择性的干扰肿瘤细胞的能量代谢，从而破坏细胞内寄生的HPV，抑制其复制和繁殖，导致肿瘤细胞坏死和发生退行性改变，而且能调节人体的细胞免疫和体液免疫功能，但是对正常细胞却无损害。本组实验将高危HPV16、18感染的60位患者随机分为治疗组与对照组，治疗组采用派特灵上药治疗，于治疗后第3、6、9、12个月复查HPV分型发现治疗组的转阴率明显高于对照组，经统计学计算具有显著的差异，有统计学意义。表明派特灵对高危HPV16、18感染有明显的逆转作用。但是由于临床病例不足，目前我们缺乏大样本的临床数据，缺乏前瞻性、多中心的临床研究以及不同地区、人群的治疗方案等情况需要改善，整个过程的操作患者不能独立完成，需要经过专业培训的人员操作等因素导致患者的依从性不好，随访的时间尚短，治疗后能否会复发，以上多种因素有待后续进一步研究和完善，因此还需要我们延长随访时间，扩大临床试验的规模来进一步的研究。但是基于目前临床上无明确药物治疗高危型HPV16、18感染的情况下，派特灵无疑为临床医生提供了一种可靠的、安全的解决途径，期望更多的医学研究者能经过大样本临床研究得出更多更具有权威性数据。