右旋盐酸西替利嗪的合成方法研究

张泽宇 徐理 贺美

摘      要：设计了合成抗过敏药物左西替利嗪的对映体-右旋西替利嗪。以消旋4-氯二苯甲胺为原料，经化学拆分、环合、脱对甲苯磺酰基、缩合、酸化成盐等反应生成目标产物。结果目标化合物的总收率为9.86%，其结构经1H-NMR谱和MS谱确证，纯度经HPLC测定为99.83%。

关  键  词：合成;盐酸西替利嗪;对映体;手性拆分

中图分类号：TQ031.2       文献标识码： A     文章编号： 1671-0460（2020）05-0770-04

Abstract： In order to design and synthesize the enantiomer of levocetirizineas an anti-allergic drug， dextrocetirizine， the target product was prepared by the reactions of chemical resolvation， cyclization， de-p-toluenesulfonyl， condensation， acidification and salt formation with racemic 4-chlorobenzidine as raw material. The total yield of the target compound was 9.86%. Its structure was confirmed by 1H-NMR spectrum and MS spectrum， and the purity determined by HPLC was 99.83%.

Key words： Synthesis; Cetirizine hydrochloride; Enantiomer; Chiral separation

鹽酸西替利嗪（Cetirizinedihydrochloride），化学名为（±）2-[2-[ 4-[（4-氯苯基）苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸二盐酸盐，是由比利时UCB公司研制的第2代H1受体拮抗剂，是一种高效、安全的抗过敏药物，在治疗呼吸系统、皮肤和眼部的过敏性疾病的方面效果显著[1，2]，主要包括过敏性鼻炎、非季节性痉挛性鼻炎、过敏性哮喘、过敏性皮肤病、慢性荨麻疹和眼睛瘙痒等[3-5]。

虽然盐酸西替利嗪的临床效果良好，但依然会造成嗜睡、镇静等不良反应。研究表明，在西替利嗪分子中存在一对对映体：左旋西替利嗪（图1）和右旋西替利嗪（图2），进一步的研究发现，左旋西替利嗓对 H1 受体的亲和力是右旋异构体的30倍[6]，吸收更为迅速，作用时间长[7，8]。盐酸西替利嗪的不良反应是西替利嗓中的右旋体与脑内受体有一定的亲和性所致[9]，且右旋西替利嗪无抗组胺作用[10]。因此，合成研究单一对映体对左旋西替利嗪中的右旋异构体含量的控制具有重要意义，并且有益于对右旋西替利嗪的药效学和药代动力学研究。

1  合成路线

王玉玲等[11]以消旋4-氯二苯甲胺为原料，L- （+）酒石酸作为拆分剂[12]， 将消旋4-氯二苯甲胺、L-（+）酒石酸和水在反应瓶中充分混合后加热至回流，冷却后析出大量白色固体，过滤并使用水重结晶进行提纯，再将得到的粗产物溶于40%的NaOH中并用乙醚萃取，干燥蒸除溶剂即制得高光学纯度的（R）4-氯二苯甲胺， 拆分收率为31.6%[13]。

Corey等[14]使用（R）4-氯二苯甲胺作为起始物，使用N， N-二氯乙基对甲苯磺酰胺进行环合反应，形成哌嗪环，再HBr/冰醋酸的环境的条件和苯酚反应，去除对甲苯磺酰保护基，制得高光学纯度的左旋4-氯二苯甲基哌嗪，收率为59%[15]。

刘庆彬等[16]使用（R）4-氯二苯甲胺作为起始物，使用N， N-二甲磺酸乙酯基对甲苯磺酰胺进行环合反应，形成哌嗪环，制得（R）1-N-单对氯二苯甲基-4-N-对甲苯磺酰基哌嗪，在去除保护基后与氯乙醇反应制成（R）1-N-单对氯二苯甲基-4-N-哌嗪乙醇[15，17]， 与氯乙酸钠反应后， 再成盐酸盐，得到左旋西替利嗪盐酸盐[18]。

参考左旋西替利嗪的合成路线，以D-（-）酒石酸对消旋4-氯二苯甲胺进行拆分，制得右旋4-氯二苯甲胺（Ⅱ），再参考文献（13）的方法，以N，N-二氯乙基对甲基苯磺酰胺构建哌嗪环，去除对甲苯磺酰保护基后，即得到右旋4-氯二苯甲基哌嗪（Ⅳ）;后续的缩合和成盐反应参照文献（10）进行，总合成路线见图3。

2  实验部分

2.1  仪器与试剂

WZZ-1S数字式自动旋光仪; Bruker ARX-300型核磁共振波谱仪（TMS为内标，D2O为溶剂）;Waters Quattro micro API三重四极杆串联质谱仪;Agilent 1200 高效液相色谱仪[色谱柱chiralcel AD柱（4.6 mm×250 mm）]。

本实验中所使用的化学试剂均为分析纯，使用时根据需要进一步干燥。

2.2  合成

2.2.1  （S）-4-氯二苯甲胺（Ⅱ）的合成

向9.90 g（39 mmol）消旋4-氯二苯甲胺盐酸盐中加入2.03 g（51 mmol）NaOH中和去除盐酸并调节pH至12，然后使用乙酸乙酯（25 mL×3）进行萃取，蒸发并干燥，使氨游离出来。将取得的油装物置于150 mL烧瓶中，加入5.9 g（0.39 mol）D-（-）酒石酸，再加入45 mL水，将反应混合物加热回流5 min以使其溶解，冷却至室温后抽滤;滤饼再使用水重结晶10次，即得到化合物（Ⅱ）3.5 g，收率48.86%，高效液相色谱纯度99.2%，旋光度[α]25D=+10.0（c =0.5， CH3CH2OH）。

2.2.2  （S）-1- [4-（氯苯基）苯甲基]-4-甲苯磺酰哌嗪（Ⅲ）的合成

将化合物Ⅱ（1.79 g，8 mmol）和N，N-二氯乙基-4-甲基苯磺酰胺（2.69 g，9 mmol）置于50 mL烧瓶中，加入10mL乙基二异丙胺，升温至133 ℃，回流11 h， TLC（展开剂：石油醚：乙酸乙酯=10∶1）跟踪，显示原料点消失，反应完毕，降温至80 ℃时，加入10 mL CH3OH，继续降温至室温，得到了大量白色固体。将得到的粗产物在20 mL的丙酮/CH3OH = 1∶3溶液中重结晶，得到化合物（Ⅲ）2.48 g，收率68.3%。

2.2.3  （S）-1- 4-氯苯甲基哌嗪（4）的合成

将3.48 g （8 mmol）化合物Ⅲ和3.81 g （28 mmol） 4-羟基苯甲酸置于密封管中，加入30%HBr（18.79 mL）将混合物溶解，将反应混合物在25 ℃下搅拌10 h， TLC（展开剂：二氯甲烷∶甲醇∶甲醇（氨）=10∶1∶0.1）跟踪，显示原料点消失，反应完毕，加入蒸馏水停止反应，用NaOH溶液调节pH至12，分离出CHCl3层，然后用CHCl3（45 mL×2）萃取，得到油状物，粗品用200～300目的硅胶柱分离（洗脱液：二氯甲烷∶甲醇∶甲醇（氨）= 20∶1∶0.1，得到化合物（4）1.89 g，收率83.5%。

2.2.4 （S）-2-4-氯二苯甲基哌嗪乙醇（V）的合成

取1.89 g（7 mmol）化合物Ⅳ，0.80 g（10 mmol）氯乙醇和三乙胺（1.6 mL）的甲苯（8.89 mL）溶液加到250 mL燒瓶中， 加热回流7 h， TLC（展开剂：二氯甲烷∶甲醇∶甲醇（氨）=10∶1∶0.1）跟踪，显示原料点消失，反应完毕，然后将反应混合物冷却至室温并加入20 mL水，分离甲苯层，并用甲苯（60 mL×2）萃取，得到了油状物，粗品用200～300目的硅胶柱分离（洗脱液：V二氯甲烷∶V甲醇∶V甲醇（氨）= 97.5∶2.5∶1），得到化合物（V）1.80 g，收率82.6%。

2.2.5  右旋西替利嗪二盐酸盐（6）的合成

向50 mL三口烧瓶中加入12.7 mL无水叔丁醇，在氮气保护下，分批次缓慢加入0.92 g（23.4 mmol）金属钾，加热回流至金属钾完全消失，然后加入3.60 g（10.8 mmol）化合物V，搅拌加热回流1 h，加入干燥的1.6 g（13.6 mmol）氯乙酸钠，1 h后再加入0.94 g（8 mmol）氯乙酸钠，回流5 h后，TLC（展开剂：二氯甲烷∶甲醇∶甲醇（氨）=10∶1∶0.1）跟踪，显示反应完全，停止加热，减压蒸干，去除叔丁醇;加入CH2Cl2，加入50%HCl调节pH至4.5，用CH2Cl2（25 mL×3）萃取，合并所有CH2Cl2层，得到油状粗产物，将粗产物调节pH至11，加入乙醚（20 mL×3），分离乙醚层;然后将水层调节pH至4.5，再用CH2Cl2（25 mL×3）萃取，得到纯的游离碱。在无水乙醇中溶解游离碱，然后加入1.6 g HCl，将产物蒸发并在高真空泵上于60 ℃干燥过夜，得到化合物（Ⅵ）2.275 mg，收率57.7%，色谱纯度99.83%〔HPLC条件，chiralcel AD色谱柱（4.6 mm×250 mm），流动相：V（己烷/ 2-丙醇）∶V（0.5%三氟乙酸） = 25∶75，流速： 1 mL/min，检测波长228 nm，柱温25 ℃〕1H-NMR（300 MHz，D2O）： =2.13（s=2H，-CH2-），3.34～3.58（m， 4H， -CH2-）， 3.81-3.83（m， J= 6Hz， 2H， -N-CH2-）， 4.12 （s， 2H，-O-CH2-）， 5.21（s， 1H， pH-H）， 7.36～7.54 （m， 9H， pH-H）。质谱表征结果： MS： m/Z =389.1（MH+，100），390.1，391.1，392.1。

3  结果与讨论

中间体（2）的制备，本文参考了文献[10]报道的左旋4-氯二苯甲胺的拆分方法，使用D-（-）酒石酸替代L-（+）酒石酸拆分消旋4-氯二苯甲胺，制得S-4-氯二苯甲胺，拆分收率48.86%，光学纯度为99.2%，使用水作为溶剂重结晶，提高了拆分的收率和纯度。化合物（4）的制备，参考了文献[11]中左旋4-氯苯甲基哌嗪的合成工艺，使用N， N-二甲磺酸乙酯基对甲苯磺酰胺构建哌嗪环，并在脱对甲苯磺酰基的反应中，用对羟基苯甲酸代替苯酚，到反应完成时，加入水停止反应，使用CHCl3萃取后变可得到高光学纯度的右旋4-氯苯甲基哌嗪，简化了操作，收率为83.5%。最终产物的制备，参考了文献[12]中左旋西替利嗪的合成路线，在化合物Ⅲ与氯乙醇反应合成（S）-2-4-氯二苯甲基哌嗪乙醇，与氯乙酸钠反应后，再成盐酸盐得到了最终产物，这一步骤中的关键为找到易于去除杂质的等电点，提高目标产物的收率与纯度，本工艺经过多次优化实验，优选出了最佳的pH（pH=4.5，pH=11），保证了目标产物收率与纯度，收率57.7%，色谱纯度99.83%。

4  结论

以消旋为4-氯二苯甲胺原料，经过手性拆分生成右旋4-氯二苯甲胺，再以N，N-二氯乙基对甲基苯磺酰胺构建哌嗪环，去除对甲苯磺酰保护基后，缩合、酸化成盐等反应生成目标产物右旋西替利嗪盐酸盐。其结构经1H NMR谱和MS谱确证，纯度经HPLC测定达99.83%，总收率为13.28%。该反应路线反应条件温和，原料简单易得，且最终产物纯度很高，适合于工业生产。

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