BRCA1在三阴性乳腺癌患者中的表达及与临床预后关系的Meta分析

徐 泰，张思明，朱文标，范苑林

(梅州市人民医院乳腺外科，广东 梅州 514000)

三阴性乳腺癌(Triple-negative breast cancer,TNBC)是指雌激素受体(Estrogen receptor,ER)、孕酮受体(Progesterone receptor,PR)和人表皮生长因子受体-2(Human epidermal growth factor receptor,HER-2)均为阴性的乳腺恶性肿瘤，其发病率约占所有乳腺癌的15%～20%[1]。与其他乳腺癌亚型相比，TNBC在绝经前女性中的发病率较高，通常表现为较强的侵袭性以及较高的转移、复发率。目前，传统化疗治疗TNBC长期效果并不理想，且临床上尚无具有良好前景的TNBC应对方案[2-4]。乳腺癌易感基因1(Breast cancer susceptibility gene 1,BRCA1)是已知的乳腺癌抑癌基因，已有研究表明，BRCA1与包括TNBC在内的多种乳腺癌的发生和发展密切相关[5]，提示BRCA1具有成为TNBC潜在治疗靶点的可能。因此，本研究以Meta分析的方法对目前已公开发表的相关研究结果进行评价、整合和归纳，系统的研究BRCA1的表达与TNBC之间的关系。

1 资料与方法

1.1 文献检索

1.1.1 文献检索策略 通过PubMed、西文生物医学、万方数据库、维普、以及CNKI检索平台进行相关文献的检索，设置检索年限范围为2010年1月至2019年5月，整理公开发表的关于三阴性乳腺癌患者BRCA1表达与预后相关指标的高质量研究成果。采取主题词和自由词组合检索的方式对以中文或英文为表述语言的研究进行检索。使用“三阴性乳腺癌”并且“乳腺癌易感基因1”或者“BRCA1”作为中文检索平台的检索策略。英文检索平台使用“triple-negative breast cancer” OR “TNBC” And “BRCA1” OR “breast cancer susceptibility gene 1” OR “BRCC1” OR “BROVCA1” OR “FANCS” OR “IRIS” OR “PNCA4” OR “PPP1R53” OR “PSCP” OR “RNF5”为检索式记录每一个检索平台获取的文献信息。

1.1.2 文献检索步骤 本次文献检索步骤按照下图的文献筛选流程操作，见图1。

图1 文献筛选流程

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 (1)公开发表于2010年1月至2019年5月的关于BRCA1在TNBC及non-TNBC患者中的表达情况，以及BRCA1与TNBC患者的临床预后特点(包括TNM分期、淋巴转移、5年生存率)之间相关性的病例对照研究；(2)所有研究需满足病例信息清晰，提供足够的原始数据；(3)各研究获取研究样本前，患者均未经放疗和化疗及内分泌药物等有关治疗；(4)含有基本临床病例特征，包括BRCA1表达情况(+/-)、淋巴结转移情况(N0～N3)、TMN分期以及生存统计数据等。

1.2.2 排除标准 (1)综述、会议总结及会议记录等类型的文献；(2)病例对照缺乏对照组的文献；(3)无法获取全文摘要和期刊信息的文献；(4)原始数据不足，无法计算OR值的文献。

1.3 文献数据提取和质量评价文献筛选和数据提取由徐泰、张思明和朱文标分别依照纳入和排除标准各自完成。提取的信息包括：文题、发表日期、作者姓名、样本量、数据跨越年限、BRCA1表达检测方法、TNBC及淋巴结转移、TNM分期和涵盖5年以上的生存率随访情况。纳入研究的文献使用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)进行文献质量评估。

1.4 统计学分析使用Review Manager 5.3对纳入本研究的数据进行统计分析。OR值作为合并效应量，并计算其95%CI。结局指标的检验水准α=0.05。根据异质性检验结果选择Meta分析的效应模型，如各研究结果之间不存在明显异质性(P>0.05，I2<50%)，采用固定效应模型进行Meta分析；如各研究之间存在显著异质性(P<0.05，I2>50%)，数据采用随机效应模型进行Meta分析。以森林图形式呈现Meta分析结果，并采用Egger法及倒漏斗图评估研究是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果本研究共纳入符合标准的中、英文文献18篇[6-23]，研究涵盖患者19802人(TNBC患者3431人，non-TNBC患者16371人)。纳入文献的基本特征及NOS评分结果如表1所示。

表1 纳入文献的基本特征

2.2 Meta分析结果

2.2.1 BRCA1在TNBC及non-TNBC患者中的表达情况 经筛选获得关于BRCA1在TNBC及non-TNBC患者中表达差异的研究文献有13篇。该部分研究之间存在较高的异质性(P<0.05，I2=92%)，依次剔除单个文献后，研究结果之间异质性未呈现显著变化。因此，该Meta分析采用随机效应模型。TNBC患者群体中BRCA1阳性表达率显著高于non-TNBC患者群体(OR=1.85，95%CI：1.55～2.21，P<0.05)，见图2。

图2 BRCA1在TNBC和non-TNBC患者中的表达情况

2.2.2 TNBC患者群体中BRCA1与淋巴结转移阳性的关系 经筛选获得关于TNBC患者BRCA1与淋巴转移阳性之间联系的研究文献有4篇。该部分研究之间存在异质性(P<0.05，I2=71%)，依次剔除单个文献后，研究结果之间异质性未呈现显著差异。因此，该Meta分析采用随机效应模型。结果显示，TNBC患者群体中，淋巴结转移阴性群体BRCA1的表达水平显著高于淋巴结转移阳性群体(OR=0.61，95%CI：0.44～0.86，P<0.05)，见图3。

图3 BRCA1与TNBC患者淋巴转移的关系

2.2.3 TNBC患者群体TNM分期与BRCA1表达情况的关系 经筛选获得关于TNBC患者BRCA1与TNM分期之间联系的研究文献有5篇。数据之间不存在显著的异质性(P>0.05，I2=0%)。因此，该Meta分析采用固定效应模型。结果显示，TNBC患者中，TNM分期TI～TII期患者群体BRCA1阳性表达率高于TIII～TIV期患者(OR=2.75，95%CI：1.42～7.47，P<0.05)，见图4。

图4 BRCA1与TNBC患者TNM分期的关系

2.2.4 TNBC患者群体五年生存率与BRCA1表达情况的关系 经筛选获得关于TNBC患者BRCA1与淋巴转移阳性之间联系的研究文献有4篇。数据之间不存在显著的异质性(P>0.05，I2=1%)。因此，该Meta分析采用固定效应模型。结果显示，TNBC患者五年生存率与BRCA1的表达无关(OR=0.92，95%CI：0.60～1.41，P>0.05)，见图5。

图5 BRCA1与TNBC患者5年生存率的关系

2.2.5 发表偏倚 所绘制漏斗图见图6，漏斗图图形左右略不对称，提示研究存在一定的发表偏倚的可能性。本研究仅纳入了中英文文献，可能存在语种偏倚，各研究之间用于检测BRCA1表达的方法不同也可能是造成偏倚的原因之一。

图6 BRCA1在NTBC和non-NTBC患者中的表达情况漏斗图

2.2.6 敏感性分析 去除样本含量最少或最大的研究后得出的合并结果未呈现显著变化，提示该研究结果稳定可信。

3 讨论

近年来，乳腺癌已经成为包括中国在内的全世界范围内女性最易罹患的癌症类型，其发病率呈逐年上升趋势。我国每年死于乳腺癌的患者占全球乳腺癌死亡人数的9.6%以上。无可否认，乳腺癌已经成为严重威胁女性生命安全的主要疾病[24-25]。与其他类型的乳腺癌相比，TNBC患者通常表现出较差的预后情况、较低的生存率以及较高的复发率。由于缺乏ER、PR和HER-2蛋白的阳性表达，内分泌治疗以及以HER2等为靶点的分子靶向治疗方案对TNBC患者价值不大。目前，应对TNBC患者的治疗方案十分有限，传统化疗仍是这些患者唯一的标准治疗方法[3,26-27]。

BRCA1是已知的遗传性乳腺癌最强的抑癌基因。BRCA1不仅广泛参与机体细胞复制、生长、凋亡的调控，还具有遗传物质DNA修复以及维持基因组稳定等功能[28]。与BRCA1表达阴性群体相比，BRCA1高表达人群罹患乳腺癌以及转移、复发风险显著增加。越来越多的研究结果表明，BRCA1密切参与TNBC的发生和发展的过程[29-30]。BRCA1具有成为TNBC潜在治疗靶点的可能。

在本研究中，我们通过整合近10年国内外公开发表的关于BRCA1的表达与TNBC之间的关系以及对预后相关因素的影响的高质量文献，并对提取的数据进行Meta分析。结果显示，BRCA1在TNBC患者群体中的阳性表达率显著高于non-TNBC患者群体(OR=1.85，95%CI：1.55～2.21)，这表明与其他类型乳腺癌患者相比，TNBC患者BRCA1突变的风险较高。分析结果还显示，TNBC患者中，BRCA1阳性的患者发生淋巴结转移的风险增加，肿瘤TNM分期多发在在III期以上，提示BRCA1阳性表达可能对TNBC患者预后不良具有预示作用。另外，在本研究中，BRCA1表达阳性的TNBC患者与表达阴性的患者5年生存率未呈现具有统计学意义的差异，这可能与纳入该分析的文献量较小、文献质量不够高以及TNBC本身高恶性程度和缺乏有效治疗手段导致的患者5年生存率过低有关。