大柴胡汤对热毒内结型脓毒症患者外周血炎症因子含量的影响

张仕娜，郑爱华，刘红梅

(1.湖南中医药大学，湖南 长沙410208；2.湖南中医药大学第二附属医院，湖南 长沙 410005)

脓毒症是急危重症科常见疾病，其发病机制较为复杂，治疗难度大，疾病涉及全身多个系统、组织、器官，表现为宿主对不同病原体及其内毒素对机体不同机制的异常反应，使宿主对炎症反应失调，最终导致危及生命的器官功能障碍，发病率和死亡率高[1-3]。美国流行病学研究表明，每年有75万例确诊为严重脓毒症的患者，其中21.5万人因此死亡[4]。脓毒症发病率高，并发症多，死亡率高，严重威胁人类健康，其治疗消耗大量医疗资源，为社会和家庭造成了巨大压力。西医治疗脓毒症主要使用抗感染、调节免疫、清除炎症因子、维持水电解质平衡等措施，取得了一定疗效，降低了死亡率，但同时出现了一系列不良反应，如内毒素释放增加、产生耐药株。近年来，随着中医药的不断发展和进步，在治疗脓毒症方面取得了一定疗效。大柴胡汤原方来源于《伤寒论》，其功效为和解少阳、内泻热结，伤寒论原文中述：“太阳病，过经十余日，反二三下之，后四五日，柴胡汤证仍在者，先与小柴胡汤。呕不止，心下急，郁郁微烦者，为未解也，与大柴胡汤，下之则愈。”大柴胡汤为表里双解剂，具有内泻热结的功效。将大柴胡汤运用于热毒内结型脓毒症患者的治疗可发挥其解表清里的功效，使邪毒随糟粕排出体外，符合中医辨证论治的理念。本研究旨在研究大柴胡汤对热毒内结型脓毒症患者外周血中炎症因子含量的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年5月1日—2019年12月5日湖南中医药大学第二附属医院重症监护室中符合脓毒症西医诊断及热毒内结型中医辨证分型的连续住院患者共计63例，随机分为对照组31例与大柴胡汤治疗组32例。两组患者的年龄、性别、APACHEⅡ评分、中医证候积分、肿瘤坏死因子α、C反应蛋白、降钙素原、动脉血氧分压、氧合指数各项一般资料均无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 入组标准

纳入标准：符合脓毒症西医诊断标准；符合热毒内结型中医辨证分型诊断标准；年龄18～85岁。

排除标准：不符合纳入标准者；恶性肿瘤晚期、严重肝肾功能不全及血液系统疾病患者；近期内有使用包括糖皮质激素在内的免疫抑制剂者；妊娠期或者哺乳期女性；精神异常者；传染病者。

剔除标准：依从性差，未遵嘱服用或检查影响疗效和安全性判断者；治疗期间发生严重不良反应被迫中断治疗者；治疗时间未超过3天出院或者死亡患者。

脱落标准：患者或其家属中途要求退出临床实验；观察中因失访、临床资料收集不完整；患者病情中途出现变化，经医师评估，不适宜继续进行临床实验。

终止试验标准：患者对实验药物不耐受情况，如过敏等不良反应；由实验药物引起的临床症状明显加重或出现并发症时予以终止实验。

1.3 基础治疗与干预

两组患者均采用西医常规抗感染(如头孢地秦等)、免疫调节(如胸腺素等)、维持血糖<10 mmol/L、纠正水电解质紊乱及酸碱平衡失调、重要脏器功能支持等对症支持(如血管活性药用去甲肾上腺素，补充营养用复方氨基酸18AA等)治疗。治疗组患者在此基础上加用大柴胡汤，方药组成为柴胡12 g、黄芩20 g、大黄(后下)6 g、枳实15 g、法半夏15 g、白芍15 g、大枣5枚、生姜3片。由科室统一煎煮，每次200 mL，鼻饲或口服，每日2次，疗程为3天。

1.4 观察指标

治疗前后分别记录两组患者APACHEⅡ评分、中医证候积分，以及外周血肿瘤坏死因子α、外周血C反应蛋白(本院检验科)、外周血降钙素原含量(本院检验科)、白细胞(本院检验科)、动脉血氧分压(本科室)、氧合指数(PaO2/FiO2)水平。其中外周血肿瘤坏死因子α采用ELISA法测定，试剂盒购自英国Abcam公司，货号为ab181421。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 病例收集情况

此次临床试验收集病例总共63例，观察中因失访、临床资料收集不完整脱落7例。最终治疗组28例，对照组28例，共计56例纳入本次研究。见表2。

表2 病例收集情况 (n)

2.2 两组患者治疗前各实验室指标比较

两组患者治疗前肿瘤坏死因子α、C反应蛋白、降钙素原、白细胞水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表3。

表3 两组患者治疗前肿瘤坏死因子α、C反应蛋白、降钙素原、白细胞水平比较

2.3 两组患者治疗后各实验室指标比较

治疗组患者治疗后中医证候积分、APACHEⅡ评分、外周血肿瘤坏死因子α含量、外周血C反应蛋白含量、外周血降钙素原含量、白细胞水平均显著低于对照组，差异具有统计学意义(P均<0.05)。说明大柴胡汤能明显改善患者外周促炎因子含量，且治疗过程中未出现明显不良反应，安全有效。见表4。

表4 两组患者治疗后中医证候积分、APACHEⅡ评分、外周血肿瘤坏死因子α含量、外周血C反应蛋白含量、外周血降钙素原含量、白细胞水平比较

3 讨论

脓毒症涉及广泛的炎症反应和全身多个系统发展变化，可诱发严重不良后果，是一个全球性的医疗保健问题，至今仍然是感染死亡的主要原因，败血症性休克的死亡率为40%甚至更高。Intensive Care Over Nations(ICON)研究表明，10 069例重症监护室患者在入室初始或治疗期间有2 973例确诊为脓毒症。脓毒症患者重症监护室死亡率为25.8%，明显高于一般重症监护室患者16.2%的死亡率[5]。

越来越多的证据表明，细胞因子在脓毒症病理过程中对宿主免疫反应的调节和炎症反应的增强起重要作用。肿瘤坏死因子α是一个被深入研究的促炎细胞因子，主要由激活的中性粒细胞和巨噬细胞释放，其主要功能为帮助调节哺乳动物免疫反应和细胞内稳态[6-7]。其刺激各种免疫细胞和结构细胞，引发大量炎症介质的释放，放大炎症反应，引起严重的全身炎症反应，最终导致脓毒症[8-9]。

临床所见脓毒血症患者多毒邪外犯，邪毒亢盛，邪正斗争剧烈，壮热汗出；因津血同源，汗出伤津耗气，气虚则无力运血行血，瘀血阻滞脉络，津液运化失司，大肠传导功能失常，则有肠热腑实之证。大柴胡汤可通过攻下解表之法，以解表清里祛除邪毒。近年研究表明，大柴胡汤是治疗脓毒症的有效药物[10]，其机制包括减少胰腺分泌磷脂酶A2[11]、保护肠黏膜屏障[12]、调节occludin蛋白和核因子κB(肿瘤坏死因子α的上游)的表达[13]等。本研究表明，大柴胡汤减少热毒内结型脓毒症患者外周血中炎症因子含量并改善该类患者的中医证候积分，与钟源芳等[14]的研究结果一致。

本研究经过科学严密的临床观察，发现大柴胡汤能降低热毒内结型脓毒症患者外周血炎症因子含量，改善炎症指标，发挥良好的治疗效果，且未出现明显不良反应，初步证实大柴胡汤对于热毒内结型脓毒症患者具有一定临床疗效。然而本研究样本量少，周期短，仍需进行更大样本和更长干预时间的研究，以提供更多证据指导临床应用。