豪厘不伐，将用斧柯， 警惕这种“冷门”的 妇产科疾病

车翀

【受访专家】  向  阳  北京协和医院妇产科肿瘤妇科中心主任兼妇产科学系副主任，教授、博士研究生导师。担任国际滋养细胞肿瘤学会执行委员及第17届候任主席、中华医学会妇科肿瘤分会常委、中华医学会妇产科学分会委员、中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常委、北京医学会妇科肿瘤分会主任委员、北京医学会妇产科分会副主任委员、北京医师协会妇产科分会副会长等。擅长各种妇科肿瘤的诊断与手术治疗，以及腹腔镜技术的应用，对妇科肿瘤的化疗，尤其是滋养细胞肿瘤的化疗具有丰富的临床经验。

门诊时间：周一下午、周二全天

不容小觑的“冷门”肿瘤

葡萄胎是现今被大家熟知的一种良性妇产科肿瘤，但它悠久的历史却鲜少为人所知。其实，早在公元前我国就有某妇女产子600的记载，当时称之为“奇胎”或“水疱状怪胎”，直到18世纪末，人们才知道这种所谓的“怪胎”其实是一种妇产科肿瘤，即妊娠滋养细胞肿瘤。

妊娠滋养细胞肿瘤是由胚胎的滋养细胞发生恶变而形成的。与宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌等常见的妇科恶性肿瘤相比，它的发生率并不高，相反，这种肿瘤十分“冷门”，属于罕见范畴类的妇科恶性肿瘤。尽管如此，妊娠滋养细胞肿瘤仍然需要得到重视与关注。针对这一“冷门”但仍旧危险的疾病，笔者有幸采访到北京协和医院妇产科肿瘤妇科中心主任向阳教授。

向阳教授告诉我们，妊娠滋养细胞肿瘤分为三类。第一类是被人们熟知的葡萄胎，是一种良性的妇产科肿瘤，它由滋养细胞不规则增生、绒毛间质水肿而形成，其中的每一个水疱就是一根水肿的绒毛，许多水疱联系在一起，看上去就像一串串葡萄，由此得名“葡萄胎”。第二类是恶性的“绒毛膜上皮癌”。而还有一种则在形态上酷似葡萄胎，但具有一定的恶性，可以侵袭肌层或转移至远处。

“妊娠滋养细胞肿瘤虽然少见，但根据流行病学研究，亚洲国家尤其是东南亚国家妊娠滋养细胞肿瘤的发病率比欧美国家要高出1倍以上。”以葡萄胎为例，在我国及亚洲一些地区，葡萄胎的发病率高达2/1000次妊娠，但在其他多数国家和地区，葡萄胎的发生率仅有1/1000次妊娠，其中的差别可能与种族、遗传等因素有关。更糟糕的是，恶性妊娠滋养细胞肿瘤的预后十分不理想，除了一些早期病例，病变局限于子宫、无转移的部分患者可以存活外，凡有转移者，一经诊断几乎全部在6个月内死亡，总病死率高达90%。“因此，早期识别和治疗对妊娠滋养细胞肿瘤来说尤为重要。”向阳教授强调道。

科学筛查，避免误区

近年来的研究发现，妊娠滋养细胞肿瘤的高发人群在地域、营养、种族、年龄等方面呈现出趋同性，即处于相似地域，有着相似膳食结构，属于同一种族、同一年龄段的人更容易发病。以葡萄胎为例，正常情况下其发病率约为0.1%，但部分地区育龄期妇女由于缺乏动物脂肪、维生素A等营养素，受精卵发育不良，从而更容易诱发葡萄胎;而在其他不存在这种异常膳食结构的地区，葡萄胎的发病率依旧会随着年龄、病史等因素而改变，例如35岁以上发病率会增加，45岁以上葡萄胎的发生风险可增加 5～10 倍;既往有葡萄胎病史者，再次发生葡萄胎的风险会增加;足月产以后发生“绒毛膜上皮癌”的概率有0.04%～0.08%。

因此，辨别自己是否属于高危人群，对妊娠滋养细胞肿瘤的筛查和预防都有着十分重要的意义，向阳教授介绍道：“长期生活于亚洲国家、妊娠时母体缺乏叶酸和组胺酸、自己或家族中有人曾患妊娠滋养细胞肿瘤、生育时年龄较高等都是妊娠滋养细胞肿瘤的高危因素。”

如果具有以上高危因素中的一项或多项，并同时出现了相关的症状，就需要高度警惕妊娠滋养细胞肿瘤的风险。

向阳教授介绍：“不正常的阴道出血是首先需要关注的症状。”妊娠滋养细胞肿瘤发展到一定阶段便会开始损伤患者的子宫内膜，这便造成了阴道出血。部分怀孕的患者由于保健意识不强，在出现阴道出血后可能会将此误认为是先兆流产，进而延误诊治。所以一旦出现停经以后的阴道出血，一定要高度重视，及时就医检查。虽然概率不高，但有些患者妊娠结束后有可能出现“绒毛膜上皮癌”，即恶性妊娠滋养细胞肿瘤的一种。如果患者发现产后数月仍出现不规则的阴道出血，需要高度警惕发生妊娠滋养细胞肿瘤的可能。

“另一个需要警惕的信号是血清HCG（人绒毛膜促性腺激素）水平的异常增高。”向阳教授向我们介绍道。正常的妊娠滋养细胞会分泌HCG，如果这一细胞转变为肿瘤细胞，它通常会十分活跃地分泌出远高于正常妊娠水平的HCG。“相较于其他肿瘤，这是非常明确、特异性很高的标志物。”向阳教授告诉我们，大部分产后出现妊娠滋养细胞肿瘤的患者，其血清HCG会持续保持在高水平，或曾经一度下降后又上升。如果HCG异常增高，并能排除妊娠物残留或再次妊娠的可能，就应高度怀疑出现妊娠滋养细胞肿瘤的可能性。

值得注意的是，很多恶性滋养细胞肿瘤患者还会在病程早期就出现转移灶，以肺部、脑部较为常见。肺部的转移灶有可能会刺激胸膜或呼吸系統，引发咳嗽、咯血等症状。如果存在脑部的转移灶，有可能出现感觉、运动、语言障碍等症状，具体情况视病灶位置而定。育龄期妇女大都基础情况良好，各脏器功能也处于比较正常的阶段，如果出现不明原因的反常症状一定要引起重视，及时就医。

如果已经出现了上述可能与妊娠滋养细胞肿瘤相关的症状，如何筛查才能明确诊断呢？毋庸置疑，通过诊断性刮宫取出组织进行病理检查，是最为准确的判定方式，但并不是唯一的筛查方法。向阳教授告诉我们，除了病理活检，临床上的检查方式主要有B超、CT、磁共振三种。由于血清HCG标志物的特异性较高，影像检查配合血清生化检查可以较为容易地确诊这一疾病，但具体应用哪一种影像学检查方式，还要取决于疾病发生的时期。目前B 超的清晰度、分辨率很高，已经可以相对容易地发现葡萄胎等病灶，如果患者处于妊娠早期，通过正常的体检，关注血清HCG水平并进行B超检查，大都可以判别是否存在疾病。如果疾病发生在妊娠终止后，且合并有阴道异常出血等症状，就需要在血清HCG、B超检查的基础上开展磁共振或CT检查，以此查明子宫、盆腔的情况。

但许多人看病时还存在一个误区，认为磁共振比CT更为高级。在现有的医疗环境下，磁共振检查的收费比CT检查高，于是许多人简单地认为磁共振比CT更高级，但透过现象看本质，事实并非如此。磁共振与CT检查其实各有优劣，CT对于密度的分辨率比较高，所以对头部疾病、肺部疾病以及骨骼系统疾病有着独特的诊断价值，而磁共振对软组织的分辨率比较高，所以磁共振能够非常清晰地判明盆腔与子宫的情况，同时能够很好地检查是否存在脑转移灶、肝转移灶，但针对可能存在的肺转移灶，主要依靠CT检查。不同器官的检查方式各不同，需要依据临床情况选用或联用。

早期发现，治愈有望

妊娠滋养细胞是一种“亲血管”的肿瘤，它通常十分活跃并可能很早期就出现转移。但这类肿瘤都有个特点：对化疗相对敏感。目前妊娠滋养细胞肿瘤的主要治疗方式就是化疗，应用一系列有效化疗药物之后，滋养细胞肿瘤的治愈率可达80%～90%，这使其最早成为少数可治愈的实体肿瘤之一。

近年来，在遗传学、流行病学及诊断与治疗方面，对妊娠滋养细胞疾病的研究取得了长足的进展。可以说，滋养细胞肿瘤总体上是相对容易发现和处理的、预后相对较好的一类妇科肿瘤。但这有个前提：及时发现自身异常，及时就医寻求诊治。“我们有时也会非常遗憾地看到部分患者肿瘤已经恶化甚至出现脑转移后才来就诊，这样处理起来就相对困难了，预后也较差。”但如果能做到早期发现，90%的病例都有可能治愈。因此，豪厘不伐，将用斧柯，低危患者应尽早诊治。

在高危患者中，还有一个十分棘手的问题——反复耐药。在经过手术、联合化疗后，仍然会存在一部分最终疗效并不十分理想的患者，针对这类患者，近几年国内外均提出了免疫治疗的概念。免疫治疗并非新鲜事物，但其在肿瘤治疗领域的兴起与应用只有十多年的历程。喜人的是，科学研究与临床疗效显示，虽然免疫抑制剂在宫颈癌、卵巢癌，甚至子宫内膜癌的总体治疗方面效果有限，但对于滋养细胞肿瘤的治疗却有着良好的疗效。因此，2018年国际妇产科联盟（FIGO）发布的指南中纳入了免疫治疗方面的建议，推荐对于一些难治的耐药的病例可以考虑应用免疫检查点抑制剂的治疗。目前，向阳教授团队也正在开展一项前瞻性、单臂的二期临床试验，使用国产的免疫抑制药物来进行滋养细胞肿瘤治疗研究，期待后续得到的结果能够对未来临床治疗提供指导价值，同時也为全球难治性滋养细胞肿瘤的研究提供中国数据，为该病的治疗做出我们应有的贡献。

得益于日新月异的分子生物学技术和研究进展，除了免疫治疗外，分子靶向治疗也可以成为治疗妊娠滋养细胞肿瘤的一个重要选项。向阳教授介绍道，目前比较成熟、应用效果较好的是针对BRCA基因突变的靶向治疗。这一基因突变与乳腺癌、卵巢癌相关，有15%～20%的上皮卵巢癌病例出现了这一基因突变。针对这一基因突变，一系列的靶向药物被开发出来，如果进行基因检测后，肿瘤患者被发现存在这一基因突变，那就可以应用一类叫PARP抑制剂的靶向药物，效果非常好。

近年来的研究发现肿瘤与免疫有着非常密切的联系，肿瘤能够躲过免疫系统的过程叫作免疫逃逸，某些药物可以激活免疫系统，让癌细胞不能再逃脱免疫系统的监控，这样就能让免疫系统杀伤癌症细胞。妊娠滋养细胞肿瘤的来源——妊娠滋养细胞的物质，其一半是来源于丈夫一方，具有很强的免疫源性，理论上免疫治疗的效果应该很好，目前相关的研究也在进行中，也许未来几年便会有成果问世。

妇科肿瘤的精准治疗目前尚有局限，还没有其他非常好的靶向药物。但我们相信，随着研究的进一步深入，我们会发现更多的基因靶点、突变位点，相应研发出的靶向药物、免疫制剂会越来越多，很多原本束手无策的病例可能会随着个体化靶向治疗、免疫治疗的进展获得更多的选择。随着技术的成熟、药物的普及，治疗费用也会相对降低，更多的患者将从中受益。

另外，由于妊娠滋养细胞肿瘤的患者均为女性，尤其是育龄期女性，许多人会产生治疗后是否还能够生育的担忧。向阳教授给了我们十分肯定的回答：当然可以。从临床实践来看，初次妊娠出现葡萄胎的患者，经过治疗后成功怀孕并娩出健康婴儿的概率相当高，无须过于忧虑。即使是恶性妊娠滋养细胞肿瘤的患者，甚至已经出现了肺部、脑部转移，在经过科学系统的放化疗之后，经过1～2年的休养，患者仍有很大的可能性成功受孕并娩出健康婴儿，这样的案例也很多。可以说，妊娠滋养细胞肿瘤是目前妇科肿瘤中经治疗后预后良好，并能够做到保护生育功能的一种疾病。

哪怕是针对该病中的罕见类型——胎盘部位滋养细胞肿瘤，现在亦可以通过“手术联合化疗综合诊疗方案”，使晚期患者的完全缓解率由30%提升至87.5%，并有很大可能保留患者的生育功能。“以往，这种类型的肿瘤由于对放疗不敏感，主要以子宫全切作为治疗方案，患者治疗后无法再次生育。后来，我们在大量的样本上展开了尝试与研究，将手术清除病灶与放化疗相结合，取得了很好的疗效，很多患者都得以成功生育。”相关的经验与成果得到了国际学术界的认可，北京协和医院制定的“中国特色化疗方案”及“保留生育功能治疗指征”首次被写入相关的国际指南中。

（编辑 王岽、杨小龙）