血清胆红素水平对老年慢性心力衰竭患者全因死亡风险的预测作用

肖玉芹 逄冬

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是指由于炎性反应、心肌梗死或肺动脉高压等多种原因导致心肌长期超负荷状态，导致心肌细胞舒缩异常，心脏泵血及充盈障碍的临床综合征，是多种慢性心脏疾病发展的终末阶段，临床主要表现为液体潴留、呼吸困难等[1]。CHF多见于中老年人群，具有较高的致残率和病死率，患者常需反复住院治疗，不仅给家庭增加医疗费用，同时占用巨大医疗资源。近年来，CHF患病率呈逐年上升的趋势[2]。调查显示，我国CHF患者已超过800万，成年人CHF患病率约1%，而70岁以上老人则超过10%[3,4]。近年来尽管CHF的治疗取得一定进展，但CHF患者预后仍不理想，数据显示，CHF导致的死亡占全人群所有死亡的10%，患者5年生存率不足50%[5,6]。因此，研究CHF患者死亡风险的影响因素对降低其致死率、延长生存期有重要意义。胆红素是血红蛋白经过一系列代谢生成，与黄疸的发生关系密切。最新研究表明，胆红素可调节血管内皮细胞功能，参与心血管疾病的发生与发展[7]。文献报道，胆红素水平可预测CHF患者CRT治疗的反应性，其水平升高与CHF患者心血管不良事件发生率及病死率有关[8,9]。本研究探讨血清胆红素水平对CHF患者全因死亡风险的预测作用，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年3月至2017年3月我院诊治的老年CHF患者216例为观察组，其中男117例，女99例；年龄60～82岁，平均年龄(65.8±6.5)岁；扩张性心肌病95例，缺血性心肌病121例；NYHA心功能分级Ⅱ级35例，Ⅲ级115例，Ⅳ级66例。同期健康体检者216例为对照组，其中男125例，女91例；年龄60～79岁，平均年龄(66.2±7.3)岁。2组年龄、性别构成比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准:①CHF的诊断符合指南标准[10]；②病程超过3个月；③年龄≥60岁；④经药物控制后NYHA心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级患者；⑤左心室射血分数(left ventricular ejection fractions,LVEF)<50%；⑥预计生存期超过1个月患者；⑦知情同意本研究，并签署知情同意书。

1.2.2 排除标准：①合并病毒性肝炎、肝硬化或胆道疾病；②合并急性冠脉综合征、心包疾病；③颅脑损伤患者；④合并肿瘤患者；⑤认知功能障碍患者；⑥临床资料不完整患者。

1.3 方法 收集患者临床资料，包括病史资料、超声心动图检查[LVEF、左心室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic dimension,LVEDd)]、实验室检测[胆红素系统：直接胆红素(direct bilirubin,DBiL)、间接胆红素(Indirect Bilirubin,IBiL)、总胆红素(total bilirubin,TBiL)；氨基末端B型脑利钠肽前体(N-terminal proBNP,NT-proBNP)；炎性指标：高敏C-反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)；肝功能：丙氨酸氨基转移酶(glutamic pyruvic transaminase,GPT)、天冬氨酸转氨酶(glutamic oxaloacetic transaminase，GOT)；肾功能：血肌酐(serum creatinine,Scr)、尿酸(Uric acid,UA)；血脂指标：三酰甘油(triglyceride,TG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)]等。CHF患者均进行标准抗心力衰竭治疗，具体方法参照指南[10]。本研究起点为患者此次出院，通过门诊复诊、再住院治疗或电话等方式进行随访，终点事件为患者全因死亡，随访终点为出院2年。

2 结果

2.1 2组血清胆红素水平及心功能指标比较 观察组血清DBiL、IBiL、TBiL、NT-proBNP均较对照组增高(P<0.05)，LVEDd较对照组增大(P<0.05)，LVEF较对照组降低(P<0.05)。见表1。

表1 2组血清胆红素水平及心功能指标比较

2.2 不同胆红素水平患者生存分析比较 通过ROC曲线可知，血清DBiL、IBiL、TBiL诊断CHF的最佳节点值分别为4.50 μmol/L、17.80 μmol/L、23.70 μmol/L。216例患者，DBiL≥4.50 μmol/L 54例，DBiL<4.50 μmol/L 162例；IBiL≥17.80 μmol/L 51例，IBiL<17.80 μmol/L 165例；TBiL≥23.70 μmol/L 48例，TBiL<23.70 μmol/L 168例。216例CHF患者随访2年可知，死亡52例，生存164例。血清DBiL<4.50 μmol/L、IBiL<17.80 μmol/L、TBiL<23.70 μmol/L患者生存率(81.48%、80.61%、80.36%)高于DBiL≥4.50 μmol/L、IBiL≥17.80 μmol/L、TBiL≥23.70 μmol/L患者(59.26%、60.78%、60.42%)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2，图1。

表2 不同胆红素水平患者生存分析比较 例(%)

图1 同胆红素水平CHF患者Kaplan-Meier生存图

2.3 胆红素与各指标的相关性分析 Pearson相关性分析结果显示，DBiL与LVEF、TC、TG、HDL-C、LDL-C呈负相关，与NT-proBNP、hs-CRP、UA、GPT、GOT呈正相关(P<0.05)。IBiL与LVEF、TC、TG、HDL-C、LDL-C呈负相关，与LVEDd、NT-proBNP、UA呈正相关(P<0.05)。TBiL与LVEF、TC、TG、HDL-C、LDL-C呈负相关，与LVEDd、NT-proBNP、UA、GPT呈正相关(P<0.05)。见表3。

表3 DBiL、IBiL、TBiL与各指标的相关性分析

2.4 CHF患者预后的影响因素分析 以患者LVEF、LVEDd、NT-proBNP、DBiL(<4.50 μmol/L=0，≥4.50 μmol/L=1)、IBiL(<17.80 μmol/L=0，≥17.80 μmol/L=1)、TBiL(<23.70 μmol/L=0，≥23.70 μmol/L=1)、UA、Scr、TC、TG、HDL-C、LDL-C、GPT为自变量(连续变量以均数为节点转化为二分类变量)，末次随访时患者生存状态为因变量进行多因素Cox回归分析，在调整年龄、性别等因素后，TBiL≥23.70 μmol/L是CHF患者预后不良的危险因素。见表4。

3 讨论

CHF是各种心脏疾病的终末期阶段，多见于老年人群，病情进展缓慢，但难以治愈，常需反复住院治疗，但通过药物治疗一般为对症治疗，改善患者临床症状，难以从根本上扭转病情，患者再住院率、病死率均较高[4,11]。因此，通过生化指标预测老年CHF患者的预后状况，对高危患者及时干预，有助于降低患者再住院率、病死率，延长生存期。

表4 CHF患者预后影响因素的多因素Cox回归分析结果

CHF由于迁延不愈，患者常合并多器官功能损伤，且以肝损伤最为常见。文献报道，约72%CHF患者合并肝损伤。胆红素是胆汁中的主要色素，包括DBiL、IBiL、TBiL，具有抗氧化的作用，是评估肝功能的主要指标之一，肝功能损伤时其血清水平升高[12]。CHF患者DBiL、IBiL、TBiL升高的原因[13]：(1)CHF患者由于心功能低下、LVEF较低，大量血液淤积在静脉血管，引起中心静脉血升高、被动性肝淤血，胆汁排出障碍，继而使血清DBiL、IBiL、TBiL升高；(2)心输出量下降导致肝脏灌注不足，导致肝脏组织氧化应激损伤、甚至细胞凋亡、坏死，血清DBiL、IBiL、TBiL增高。文献显示，DBiL、IBiL、TBiL与心功能分级有关，可预测住院CHF患者短期预后[14,15]。本研究发现，观察组血清DBiL、IBiL、TBiL、NT-proBNP均较对照组增高，LVEDd较对照组增大，LVEF较对照组降低；Pearson相关性分析结果表明，DBiL、IBiL、TBiL均与LEVF呈负相关，与NT-proBNP呈正相关，提示血清DBiL、IBiL、TBiL水平可反映老年CHF患者病情严重程度，其水平越高，心功能越差，病情越严重，与既往报道[16]相符。本研究对患者随访发现，血清DBiL<4.50 μmol/L、IBiL<17.80 μmol/L、TBiL<23.70 μmol/L患者生存率高于DBiL≥4.50 μmol/L、IBiL≥17.80 μmol/L、TBiL≥23.70 μmol/L患者，提示血清DBiL、IBiL、TBiL水平与老年CHF患者预后有关，本研究多因素Cox回归显示血清DBiL、IBiL并不是老年CHF患者远期全因死亡风险的影响因素，可能是二者通过影响TBiL，进而影响患者心功能及远期预后。

CHF患者中，TBiL升高最为常见。文献报道，约30%～70%的失代偿期CHF患者血清TBiL明显升高。阿地力江·托呼提等[14]对新疆住院CHF患者血清TBiL检测发现，48.67%患者血清TBiL明显上调，提示血清TBiL升高在CHF患者中较常见。文献认为，血清TBiL与CHF患者心功能有关，其水平越高，心功能越差，且经过标准抗心衰治疗后，升高的血清TBiL可恢复至正常水平，提示TBiL可敏感反映CHF患者的病情严重程度[17]。有报道表明，血清TBiL升高的CHF患者2年预后较血清TBiL较低者差[18]。孙丽杰等[17]对140例老年CHF患者随访28.5个月，发现入院时TBiI≤12.8 mmol/L患者远期病死率12.2%，TBiI>12.8～18.2 mmol/L者病死率为17.9%，TBiI>18.2 mmol/L患者远期病死率为38.9%。Sun等[19]大样本前瞻性研究显示，血清TBiI水平可预测CHF患者远期生存情况，其水平越高，生存率越低。本研究多因素Cox回归发现，血清TBiL可预测老年CHF患者远期预后，TBiL≥23.70 μmol/L患者的远期全因死亡风险是TBiL<23.70 μmol/L患者的1.71倍，与上述结果一致。可能的原因：(1)血清TBiL与脉压水平具有负相关性，可反映心功能储备功能，其水平升高提示患者心功能储备能力的低下，远期预后较差[17]；(2)血清TBiL升高明显时可抑制去甲肾上腺素反应性，导致心肌收缩力降低，加重病情严重程度[20]；(3)血清TBiL与LVEF呈负相关，LVEF降低可直接增加患者死亡风险[21]；(4)血清TBiL上调与溶血有关，进一步导致患者失血、贫血，导致预后较差[22]；(5)血清TBiL与UA呈正相关，其水平上调提示患者肾功能较差，增加远期病死率[23]。

另外，本研究发现，DBiL、IBiL、TBiL均与TC、TG、HDL-C、LDL-C呈负相关，可能是由于CHF为消耗性疾病，长期胃肠道淤血引起消化功能障碍，导致营养摄入不足，蛋白缺乏，脂肪分解增多，同时肝功能障碍使胆固醇合成减少、血脂降低，提示血清胆红素有助于反映老年CHF患者全身营养状况。

综上所述，老年CHF患者血清DBiL、IBiL、TBiL均升高，TBiL水平升高增加患者远期全因死亡风险。通过定期检测血清胆红素水平有助于了解老年CHF患者病情变化，并采取干预措施，以降低远期死亡率。