血清Cys C、NT-proBNP、CRP、NGAL、RBP和ET-1水平对妊高征急性肾损伤的预测价值

肖琛

山东中医药大学第二附属医院，济南250001

妊娠高血压综合征简称妊高征，是孕产妇特有的一种全身性疾病，多发生于妊娠20周以后至产后2周。妊高征临床表现以高血压、蛋白尿、水肿等为主，严重者可出现抽搐、昏迷，甚至威胁孕妇和胎儿的生命安全[1，2]。肾脏属于高灌注器官，对机体缺血、缺氧十分敏感，因此在妊高征中往往最先受累。研究发现，急性肾损伤初期如能早期诊断并得到有效治疗，肾功能往往能够逆转，甚至恢复正常[3]。妊高征急性肾损伤患者如果不及时有效治疗，有可能导致流产、早产及胎儿发育迟缓甚至死亡[4]。目前，临床诊断妊高征急性肾损伤主要通过血肌酐、尿素、尿酸等肾功能检查。但这些常规肾功能检查指标极易受到蛋白摄入量的干扰。此外，人体肾脏具有强大的代偿功能。因此，常规肾功能检查往往不能反映妊高征患者肾损伤的真实情况，从而延误了最佳诊疗时机。研究证实，胱抑素C(Cys C)、N末端脑利钠肽前体(NT-proBNP)、C反应蛋白(CRP)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)、视黄醇结合蛋白(RBP)、内皮素1(ET-1)等血清生物学指标与肾功能有关，临床上常被作为评估肾功能的重要依据[5]。但这些血清指标用于预测妊高征急性肾损伤的报道相对较少。为此，本研究观察了妊高征急性肾损伤患者血清Cys C、NT-proBNP、CRP、NGAL、RBP、ET-1水平变化，并探讨其对妊高征急性肾损伤的预测价值。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2017年1月～2019年8月山东中医药大学第二附属医院收治的妊高征患者80例(观察组)，年龄(28.33±3.31)岁，孕周(35.77±2.87)周。纳入标准：①符合《妇产科学》第八版中关于妊高征的诊断标准(妊娠期高血压指妊娠20周以后首次出现血压≥140/90 mmHg，蛋白尿阴性，并于产后12周内恢复正常；子痫前期指妊娠20周以后出现血压≥140/90 mmHg，尿蛋白≥0.3 g/24 h，或随机尿蛋白阳性)；②初产，单胎妊娠；③孕周32～39周；④入院前未服用降压药物；⑤临床病历资料完整。排除标准：①合并恶性肿瘤、心脑血管疾病者；②合并内分泌代谢性疾病、血液系统疾病者；③合并原发性泌尿系统疾病者。KDIGO关于急性肾损伤的诊断标准：48 h内血肌酐升高≥26.5 μmol/L，或血肌酐升高≥基础值的1.5～1.9倍且明确或经推断其发生在之前7 d内，或持续6 h尿量<0.5 mL/(kg·h)。根据此标准，80例妊高征患者中合并急性肾损伤者38例、未合并急性肾损伤者42例。其中，合并急性肾损伤者年龄(28.34±3.04)岁，孕周(35.88±2.47)周；未合并急性肾损伤者年龄(28.17±3.91)岁，孕周(35.74±2.39)周。同期选择在山东中医药大学第二附属医院产检的正常单胎妊娠孕妇80例(对照组)，年龄(29.21±3.22)岁，孕周(35.98±2.71)周。观察组与对照组、合并急性肾损伤者与未合并急性肾损伤者年龄、孕周具有可比性。本研究经山东中医药大学第二附属医院医学伦理委员会批准，所有研究对象知情同意。

1.2 血清Cys C、NT-proBNP、CRP、NGAL、RBP、ET-1检测 所有研究对象入组后采集清晨空腹肘静脉血5 mL，置于抗凝管中，室温静置1 h，3 500 r/min离心10 min，留取上层血清，-80 ℃保存。采用酶标仪、免疫比浊法检测血清Cys C、CRP、RBP，采用全自动生化分析仪、ELISA法检测血清NT-proBNP、NGAL、ET-1。试剂盒均购自上海捷门生物技术合作公司。所有操作严格按试剂盒说明进行。

2 结果

2.1 两组血清Cys C、NT-proBNP、CRP、NGAL、RBP、ET-1水平比较 见表1。

表1 两组血清Cys C、NT-proBNP、CRP、NGAL、RBP、ET-1水平比较

2.2 血清Cys C、NT-proBNP、CRP、NGAL、RBP、ET-1水平对妊高征急性肾损伤的预测价值分析 ROC曲线分析显示，血清Cys C、NT-proBNP、CRP、NGAL、RBP、ET-1水平均能在一定程度上预测妊高征急性肾损伤，其预测效能Cys C>ET-1>NT-proBNP>RBP>CRP>NGAL。见表2。

表2 血清Cys C、NT-proBNP、CRP、NGAL、RBP、ET-1水平预测妊高征急性肾损伤的ROC曲线分析结果

3 讨论

妊高征是妊娠期特有的一类疾病，包括妊娠期高血压、子痫前期、子痫等。国外报道，妊高征的发病率为7%～12%，我国的发病率约为9%[1]。妊高征的发病机制尚不完全清楚，可能与遗传因素、免疫机制、氧化应激、胰岛素抵抗、血管内皮细胞损伤、滋养层细胞异常侵入等有关。妊高征基本的病理生理变化是全身细小动脉痉挛和水钠潴留，这些变化会大幅降低机体重要脏器的血液供应[1]。肾脏属于高灌注器官，对机体缺血、缺氧十分敏感，故在妊高征中往往最先受累。有研究报道，妊高征患者急性肾损伤的发生率高达3%，且其肾功能损伤不会因为妊娠终止而结束。因此，部分妊高征患者产后肾功能急剧恶化，最终可能演变为肾衰竭[3]。目前，临床诊断妊高征急性肾损伤主要通过血肌酐、尿素、尿酸等肾功能检查。但这些常规肾功能检查指标极易受到蛋白摄入量的干扰，往往不能反映妊高征患者肾损伤的真实情况，从而延误了最佳诊疗时机[6]。

前期我们通过查阅大量文献发现，Cys C、NT-proBNP、CRP、NGAL、RBP、ET-1等血清生物学指标变化与肾功能损伤有关。Cys C是一种碱性非糖化分泌性蛋白质，机体内产率相当恒定，不受性别、年龄、饮食习惯等因素影响[7]。研究发现，Cys C是由CST3基因编码的一种蛋白质，只在肾脏中代谢，是反映肾小球滤过率的理想指标[8]。正常情况下，Cys C在近曲小管被重新吸收，重吸收后被完全代谢分解，不返回血液[9]。当肾功能损伤时，近曲小管的重吸收和代谢功能受到阻碍，导致Cys C大量积聚。因此，Cys C可作为评价肾功能的血清生物学指标[10]。沈志颖[11]研究发现，血清Cys C可作为判断妊高征肾功能损伤的有效指标。NT-proBNP是主要由心室肌细胞分泌的一种肽类神经激素，对血压和血容量有一定的调节和平衡作用。机体血清NT-proBNP水平比较稳定，肾小球滤过是其清除的唯一途径[12]。当肾功能损伤时，心肌细胞为缓解机体增加的容量负荷，会增加NT-proBNP的分泌量，血清NT-proBNP水平会明显升高[13]。因此，血清NT-proBNP水平对判断肾功能损伤具有重要的指导作用。CRP是肝细胞合成的一种急性时相反应蛋白，可作为机体急性炎症反应的有效标志物[14]。妊高征患者血管会产生一系列的炎症反应，因而其血清CRP水平会急剧升高。Zhang等[14]研究发现，血清CRP水平升高有可能促进妊高征患者肾损伤。因此，血清CRP可作为妊高征急性肾损伤的生物标志物。NGAL是一种由中性粒细胞和肾小管细胞等合成的急性期蛋白，具有肾脏保护功能，能够被肾小球自由滤过。正常情况下，机体血清NGAL水平较低；肾功能异常时，会引起肾小管上皮细胞损伤，分泌大量的NGAL，并释放到尿液和血液中。Hutanu等[15]研究发现，妊高征肾损伤患者血清NGAL水平明显上升且与炎症因子水平呈线性相关。李平华等[16]报道，妊娠期急性肾损伤孕妇血清NGAL水平较健康孕妇明显升高，可作为妊娠期急性肾损伤的诊断依据。RBP是由肝细胞分泌的一种小分子蛋白，能够与视黄醇特异性结合，然后从肝细胞转移到上皮细胞。有研究发现，血液中的RBP常与甲状腺转运蛋白结合，很难被肾小球滤过，但少部分游离的RBP可被肾小管重吸收。如果血清RBP水平升高，则表明肾小管出现损伤[17]。因此，RBP能够作为妊高征急性肾损伤的诊断依据。ET-1是由内皮细胞合成的一种内源性活性物质，在心血管系统中分布较为广泛。机体正常状态下血清ET-1会维持在一个较低水平，当肾损伤时，在应激反应的作用下，血清ET-1水平会逐渐升高[13]。蔡静等[18]研究认为，血清ET-1水平对妊高征肾损伤具有较高的诊断价值。但这些血清学指标用于预测妊高征急性肾损伤尚缺少相应的临床证据。

本研究结果显示，观察组血清Cys C、NT-proBNP、CRP、NGAL、RBP、ET-1水平均高于对照组；妊高征合并急性肾损伤者血清Cys C、NT-proBNP、CRP、NGAL、RBP、ET-1水平均高于妊高征未合并急性肾损伤者。ROC曲线分析显示，血清Cys C、NT-proBNP、CRP、NGAL、RBP、ET-1水平预测妊高征急性肾损伤的曲线下面积分别为0.980、0.851、0.810、0.802、0.822、0.876，其预测效能Cys C>ET-1>NT-proBNP>RBP>CRP>NGAL。结果表明血清Cys C、NT-proBNP、CRP、NGAL、RBP、ET-1水平可作为预测妊高征急性肾损伤的生物学指标。

综上所述，血清Cys C、NT-proBNP、CRP、NGAL、RBP、ET-1水平均能在一定程度上预测妊高征急性肾损伤。