血清sFlt-1水平对自发性蛛网膜下腔出血并发脑血管痉挛的预测价值

雷源标，雷瑜，欧福勇，易继平

郴州市第一人民医院，湖南郴州423000

蛛网膜下腔出血(SAH)是指脑底部或脑表面血管破裂后，血液流入蛛网膜下腔引起相应临床症状的一种脑卒中，分为外伤性与非外伤性两大类。非外伤性SAH又称自发性SAH，是一种临床常见且致死率极高的疾病。颅内动脉瘤是自发性SAH最常见的病因，约占全部病例的85%。SAH除发病初期的高病死率外，后期幸存者神经和认知功能障碍的发生率也较高，其中脑血管痉挛(CVS)是SAH发生后的严重并发症之一，其发生率为30%～90%[1]。CVS发生后，脑血管收缩，受累动脉的脑供血区域血流减少，常引起局部脑组织缺血或迟发性缺血性脑损害，甚至导致脑梗死，成为致死和致残的主要原因[2]。SAH后CVS的发生机制非常复杂，是一个多因素、多环节共同参与的过程[3]。有研究认为，舒张因子和收缩因子失衡引起的血管内皮功能障碍可能是SAH后CVS发生的重要机制[4]。可溶性Fms样酪氨酸激酶1(sFlt-1)是血管内皮生长因子(VEGF)的内源性抑制剂，可与VEGF特异性结合，抑制舒血管物质生成，在子痫前期、高血压、胰腺炎等血管内皮损伤相关性疾病的发生、发展中发挥重要作用[5]。本研究探讨了血清sFlt-1水平对自发性SAH并发CVS的预测价值。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2015年3月～2019年3月郴州市第一人民医院收治的自发性SAH患者115例。所有患者临床诊断和处理符合《中国蛛网膜下腔出血诊治指南2015》[6]。纳入标准：①符合SAH诊断标准，颅脑CT血管造影提示颅内动脉瘤；②发病至入院时间<3 d；③Hunt-Hess分级Ⅰ～Ⅲ级；④临床病历资料完整。排除标准：①年龄<18岁或>80岁者；②合并心、肝、肺等重要脏器严重疾病者；③妊娠期或哺乳期妇女。患者入院3～5 d并发CVS 44例(CVS组)、未并发CVS 71例(对照组)。CVS诊断标准[7]：具有明确的颅内动脉瘤破裂导致的SAH病史；SAH发生后3～5 d出现意识状态恶化，甚至伴随偏瘫、失语等新的局灶定位体征以及头痛、呕吐等颅内压增高表现；还有不明原因的体温升高、WBC计数升高；头颅CT血管造影或数字减影血管造影提示颅内动脉痉挛。本研究经郴州市第一人民医院医学伦理委员会批准，患者或其家属知情同意。

1.2 临床资料收集

1.2.1 一般临床资料 包括性别、年龄、BMI，吸烟史、饮酒史，糖尿病、高血压、高脂血症、冠心病等基础疾病及发病至入院时间。其中，吸烟史定义为每日吸烟≥3支，连续超过1年；饮酒史定义为每日饮酒>100 g，连续超过1年。

1.2.2 疾病相关资料 包括入院时格拉斯哥昏迷评分(GCS)、发热持续时间、血压波动持续时间、颅内出血量(经CT估算)、Hunt-Hess分级、Fisher分级。其中，发热持续时间定义为SAH发生后体温≥38 ℃的持续时间；血压波动持续时间定义为SAH发生后急性期收缩压>160 mmHg和(或)舒张压≥110 mmHg的持续时间。

1.2.3 实验室检查资料 患者入院24 h内，采集空腹外周静脉血，采用全自动血细胞分析仪检测WBC计数、Hb，采用全自动化学发光免疫分析仪检测空腹血糖(FPG)，采用酶标仪、ELISA法检测血清sFlt-1。

2 结果

2.1 两组临床资料比较 一般临床资料共纳入10个因素。CVS组男29例、女15例，年龄(62.31±5.24)岁，BMI(24.15±2.31)kg/m2，有吸烟史26例、饮酒史12例，合并糖尿病23例、高血压29例、高脂血症11例、冠心病6例，发病至入院时间(3.26±0.26)h；对照组男51例、女20例，年龄(62.91±5.17)岁，BMI(24.03±2.61)kg/m2，有吸烟史20例、饮酒史29例，合并糖尿病13例、高血压15例、高脂血症19例、冠心病15例，发病至入院时间(3.31±0.29)h。两组性别、年龄、BMI，有饮酒史和合并高脂血症、冠心病比例及发病至入院时间比较P均>0.05，两组有吸烟史及合并糖尿病、高血压比例比较P均<0.05。

疾病相关资料共纳入6个因素。CVS组入院时GCS 13～15分15例、9～12分10例、3～8分19例，发热持续时间(42.31±6.35)h，血压波动持续时间(39.24±5.21)h，颅内出血量(32.15±5.69)mL；Hunt-Hess分级：Ⅰ、Ⅱ级15例，Ⅲ级29例；Fisher分级：Ⅰ、Ⅱ级17例，Ⅲ、Ⅳ级27例。对照组入院时GCS 13～15分35例、9～12分20例、3～8分16例，发热持续时间(41.15±5.21)h，血压波动持续时间(30.21±4.08)h，颅内出血量(27.81±3.12)mL；Hunt-Hess分级：Ⅰ、Ⅱ级45例，Ⅲ级26例；Fisher分级：Ⅰ、Ⅱ级42例，Ⅲ、Ⅳ级29例。两组入院时GCS、血压波动持续时间、颅内出血量、Hunt-Hess分级、Fisher分级比较P均<0.05，两组发热持续时间比较P>0.05。

实验室检查资料共纳入4个因素。CVS组WBC计数(15.32±3.26)×109/L，Hb(93.52±5.21)g/L，FPG(9.65±2.51)mmol/L，sFlt-1(136.34±25.19)ng/L；对照组WBC计数(12.01±2.91)×109/L，Hb(114.23±9.34)g/L，FPG(6.32±2.03)mmol/L，sFlt-1(95.34±12.35)ng/L。两组WBC计数、Hb、FPG、sFlt-1比较P均<0.05。

2.2 自发性SAH并发CVS的危险因素分析 以自发性SAH是否并发CVS(0=否，1=是)为因变量，将上述有统计学差异的临床变量作为自变量，进行多因素Logistic回归分析。结果显示，颅内出血量、Fisher分级、sFlt-1是自发性SAH并发CVS的独立危险因素(P均<0.01)。见表1。

表1 自发性SAH并发CVS的多因素Logistic回归分析结果

2.3 血清sFlt-1水平对自发性SAH并发CVS的预测效能分析 ROC曲线分析显示，血清sFlt-1水平预测自发性SAH并发CVS的曲线下面积为0.726(95%CI：0.624～0.827)，最佳截断值为119.35 ng/L，此时其预测自发性SAH并发CVS的敏感性为75.00%、特异性为77.46%。

3 讨论

CVS是SAH后的严重并发症之一，其发生率为30%～90%[1]。CVS能够引起局部脑组织缺氧缺血，加重SAH病情，增加患者致残率和致死率[10]。因此，准确预测SAH后CVS的发生对改善患者预后、降低病死率具有重要意义。SAH后CVS的发生机制目前尚不十分清楚，可能与一氧化氮过度消耗、氧自由基和血管活性物质过度释放等引起血管收缩、内皮损伤，导致血管壁平滑肌细胞膜通透性改变，钙离子内流增加，继而引起平滑肌细胞内钙离子增多，促使血管异常收缩，发生血管痉挛[11～14]。因此，舒张因子和收缩因子失衡引起的血管内皮功能障碍可能是SAH后CVS发生的重要机制[4]。有研究表明，内皮损伤因子能够预测自发性SAH后CVS的发生[15～17]，证实自发性SAH后CVS的发生与血管内皮功能障碍密切相关。

sFlt-1是VEGF受体1的稀有剪接形式，由2 300个碱基序列组成，仅保留了配体结合区域，无细胞跨膜区，不具备酪氨酸激酶活性。VEGF是血管内皮细胞生长特异的有丝分裂原和血管通透性因子，能够特异性作用于血管内皮细胞已糖化的多功能蛋白，从而诱导新生血管形成[18]。sFlt-1能够高亲和力结合VEGF，由于sFlt-1缺少细胞跨膜区，减少了与跨膜受体相互作用的细胞池，减弱了VEGF介导的信号转导，从而抑制VEGF的生物学功能，导致血管生成障碍和血管通透性增加及外周血中蛋白流失[19]。sFlt-1是体内天然存在的VEGF拮抗剂，在血管内皮功能紊乱性疾病中大量释放并进入血液循环。因此，血清sFlt-1水平可反映血管内皮细胞功能及血管内皮损伤程度。血管壁结构和内皮功能改变是导致CVS发生的病理基础，由此推测sFlt-1可能与SAH后CVS的发生有关。

本研究结果发现，CVS组血清sFlt-1水平高于对照组，表明sFlt-1可能参与自发性SAH后CVS的发生过程。血管内皮介于血液循环和血管壁之间，是人体内最大的、具有分泌功能的组织，sFlt-1/VEGF在维持血管内皮功能中发挥关键作用。自发性SAH发生后，脑血管内皮细胞损伤，VEGF分泌增加，促使血管内皮细胞增殖、分化，诱导新生血管形成。有研究发现，自发性SAH大鼠出血后3 d大脑皮层VEGF含量达到峰值，出血后7 d开始下降，而CVS多发生于自发性SAH出血后3～7 d[20]，提示大脑皮层VEGF含量下降与自发性SAH后CVS的发生有关。sFlt-1可与VEGF竞争性结合Fms样酪氨酸激酶1受体，抑制VEGF功能，进而抑制血管内皮细胞增殖、迁移和新生血管形成，破坏血管壁的完整性和通透性；sFlt-1与其受体结合后可促使血管内皮细胞程序性凋亡，最终影响局部血供，并诱发缺血脑组织炎症反应。因此，sFlt-1/VEGF失衡在自发性SAH后CVS的发病机制中可能具有关键作用。本研究还发现，血压波动持续时间、颅内出血量、WBC计数、Hb、Hunt-Hess分级、Fisher分级、入院时GCS可能与自发性SAH后CVS的发生有关，与以往文献[21，22]报道一致。提示自发性SAH病情程度、合并感染、持续高血压状态、Hb减少可能是自发性SAH后CVS发生的危险因素。多因素Logistic回归分析发现，颅内出血量、Fisher分级、sFlt-1是自发性SAH并发CVS的独立危险因素。进一步绘制血清sFlt-1水平预测自发性SAH并发CVS的ROC曲线，结果发现，血清sFlt-1水平预测自发性SAH并发CVS的曲线下面积为0.726，最佳截断值为119.35 ng/L，此时其预测自发性SAH并发CVS的敏感性为75.00%、特异性为77.46%，与以往文献[10，23]报道基本一致。提示sFlt-1可作为预测自发性SAH并发CVS的血清学指标。

综上所述，血清sFlt-1水平是自发性SAH并发CVS的独立危险因素，可作为自发性SAH并发CVS的预测指标之一。