索拉菲尼联合造血干细胞移植治疗对急性髓系白血病儿童的临床疗效探究

郭书芳，马 佳，李彩霞

(郑州大学附属儿童医院/郑州儿童医院血液肿瘤科，郑州 450000)

白血病是儿童常见的恶性肿瘤，急性髓系白血病约占儿童白血病的30%，是起源于髓系造血干细胞的恶性疾病[1]。其主要特征为骨髓和外周血中原始和幼稚性细胞异常增生，可表现为感染和发热、贫血、出血、代谢异常、脏器浸润等，若不采取及时有效的治疗，常可危及生命[2]。临床上对于急性髓系白血病的治疗措施包括化疗、支持治疗和造血干细胞移植。虽然对于小儿患者，仅采用化疗也能获得较好的疗效，但造血干细胞移植具有较高的生存率和较低的复发率，是更为有效的治疗手段。但对于FLT3-ITD阳性的患儿，在造血干细胞移植后仍有较高的复发率[3]。本研究采用一代FLT3抑制剂索拉菲尼，用于FLT3-ITD阳性急性髓系白血病患儿的造血干细胞移植后的维持治疗，探究索拉菲尼在治疗该病的疗效，为制定临床治疗方案提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象选取我院2015年1月～2016年3月期间收治的接受造血干细胞移植治疗的急性髓系白血病儿童68例，经临床及实验室检查均确诊为FLT3-ITD阳性急性髓系白血病。根据患儿移植后是否接受索拉菲尼维持治疗，将患儿分为观察组和对照组。观察组接受索拉菲尼维持治疗，共36例；对照组未接受索拉菲尼维持治疗，共32例。观察组患儿男17例，女19例，平均年龄(8.91±3.67)岁；对照组患儿男17例，女15例，平均年龄(9.05±3.42)岁，两组患儿的性别组成、年龄、BMI等一般资料无统计学差异(P>0.05)。两组患儿在移植前均获得完全缓解，且移植后均获得造血系统重建。

1.2 治疗方法

1.2.1造血干细胞移植前预处理

采用白消安+阿糖胞苷+氟达拉滨方案。移植前1周，口服白消安片(生产厂家：英资迈世通(鹤壁)药业有限公司，批准文号：国药准字H41021975，规格：2 mg)4 mg/(kg·d)；移植前5天，静滴注射用磷酸氟达拉滨(生产厂家：海南锦瑞制药股份有限公司，生产批号：国药准字H20113389，规格：50 mg)40 mg/(m2·d)，静滴注射用盐酸阿糖胞苷(生产厂家：国药一心制药有限公司，生产批号：国药准字H20055127，规格：100 mg)4 mg/(m2·d)；移植前3天，用抗胸腺细胞球蛋白5 mg/(kg·d)持续 8 h 静滴。

1.2.2造血干细胞移植

所有患儿均采用外周血造血干细移植，干细胞动员采用重组人粒细胞刺激因子注射液6 μg/(kg·d)皮下注射，连续用药5天后采集造血干细胞。两组患儿移植后均采用环孢素A+吗替麦考酚酯+甲氨蝶呤方案进行移植物抗宿主反应预防。

1.2.3索拉菲尼维持治疗

观察组患儿于移植1月后开始口服甲苯磺酸索拉非尼片(生产厂家：德国Bayer AG，生产批号：注册证号H20160201，规格：0.2 g)，400 mg/次，2次/d。若中性粒细胞低于1.5×109/L，则减量至1次/d。连续服药5天后停药两天，21天为1周期，连续用药3个周期。

1.3 观察指标

① 患儿的2年总生存率和无病生存率。② 患儿复发和移植物抗宿主反应的发生率。③ 观察组患儿的药物不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

统计分析采用SPSS 21.0统计分析软件进行。本研究结果均为计数资料，以(%)表示，行χ2检验。P<0.05代表差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2年总生存率和无病生存率比较

观察组的2年总生存率和无病生存率分别为94.44%、91.67%，对照组为71.88%、68.75%，观察组高于对照组，且组间差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患儿的2年总生存率和无病生存率比较 例

2.2 2年复发率和移植物抗宿主反应的发生率

观察组2年复发率为8.33%，对照组为31.25%，观察组明显低于对照组(P<0.05)。观察组和对照组的移植物抗宿主反应发生率分别为2.78%和3.12%，组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患儿复发率和移植物抗宿主反应发生率比较 例

2.3 观察组患儿药物不良反应情况

观察组患儿在索拉菲尼治疗期间发生皮疹3例、腹泻2例；经对症治疗可缓解，且治疗结束后症状可消失；无严重不良反应发生。

3 讨论

近年来，随着人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)配型技术的发展和移植物抗宿主反应预处理方案的改进，造血干细胞移植技术在儿童急性髓系白血病的治疗中得到越来越广泛的运用，对该病的治疗取得了极大的进步。但是，复发仍然是导致治疗失败的重要原因[4]。一旦复发，挽救性化疗和二次移植都不能取得满意效果，复发患者的生存率低，生存质量也极差。所以，探索有效方案以降低造血干细胞移植后的复发率，对于进一步提高该病的临床治疗效果具有重要意义。研究表明，FLT3突变对急性髓系白血病的预后具有重要影响[5]。FLT3是一种酪氨酸激酶，又称为人干细胞激酶-1和胎肝激酶-2，其突变可发生于30%～40%的急性髓系白血病患者。在正常骨髓中，FLT3表达于早期造血祖细胞、不成熟CD34+造血干细胞和树突细胞，在造血干细胞的增殖分化中起到重要的调节作用[6]。对于急性髓系白血病患者，FLT3可通过内部串联重复(ITDs)和酪氨酸激酶结构域点突变(TKD)导致过度表达，而FLT3-ITD的过度表达是不良预后和复发的重要危险因素。研究表明，FLT3-ITD阳性的患儿在接受造血干细胞移植后也容易在短期内复发[7]。复发后的治疗非常困难，患者生存率低，生存质量差。所以，临床上已有将FLT3作为白血病治疗的重要靶点。FLT3抑制剂能够竞争FLT3受体上的ATP结合位点，阻断FLT3下游的异常信号传导，阻止肿瘤细胞的增殖和分化，从而选择性地杀死肿瘤细胞[8]。

索拉菲尼是一种新型的多靶向性抗肿瘤口服药物，由德国拜耳公司研发，可同时作用于肿瘤细胞和肿瘤血管，起到双重抗肿瘤作用。2009年该药由原国家食品药品监督管理总局正式批准进入我国市场，可用于对肾癌、肝癌及放射性碘难治性甲状腺癌的治疗。研究表明，索拉菲尼可通过刺激FLT3突变的白血病细胞产生IL-15，以增强移植物抗白血病效应[9]；还可通过抑制丝/苏氨酸激酶活性，阻断异常信号转导，从而抑制白血病细胞的增殖；通过促进内源性凋亡途径的活化而促进白血病细胞的凋亡[10]。根据以上理论，本研究将索拉菲尼用于于FLT3-ITD阳性急性髓系白血病患儿的造血干细胞移植后维持治疗。研究结果显示，接受用索拉菲尼维持治疗的患儿的2年总生存率和无病生存率明显高于未接受维持治疗的患儿，且2年复发率更低。安全性方面，维持治疗对移植后抗宿主反应并无不良影响，也未发生由药物引起的严重不良反应。

综上所述，索拉菲尼用于FLT3-ITD阳性急性髓系白血病患儿的造血干细胞移植后维持治疗，能够有效提高患儿的2年总生存率和无病生存率，降低复发率，且具有较高的安全性，不会对移植后抗宿主反应产生不良影响，值得临床推广应用。