类风湿关节炎合并冠状动脉粥样硬化性心脏病的研究进展

史俊　季晨　雷鑫　刘荣清

【摘要】类风湿关节炎（RA）是一种累及全身多系统的自身免疫性疾病。RA的共病现象增加了临床诊疗的难度，备受临床医师的广泛关注。近年来，人们对于RA合并冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）有了突破性认知，炎症和动脉粥样硬化可能存在相似的病理生理通路，RA患者更易出现进展性和较严重的CHD表现。识别RA合并CHD的危险因素对提高预测心血管疾病风险的能力、早期降低全身炎症治疗具有重要的积极作用。

【关键词】类风湿关节炎;冠状动脉粥样硬化性心脏病;机制;诊断;治疗

【Abstract】Rheumatoid arthritis （RA） is a systemic autoimmune disease. The comorbidity of RA has captivated widespread attention from clinicians， which significantly increases the difficulty of clinical diagnosis and treatment. In recent years， breakthrough has been reached in the understanding of RA complicated with coronary heart disease （CHD）. Inflammation and atherosclerosis may share similar pathophysiological pathways， and patients with RA are prone to progressive and more severe manifestations of CHD. Treatments that can identify additional risk factors， improve the ability to predict cardiovascular risk and alleviate systemic inflammation exert significantly positive effects.

【Key words】Rheumatoid arthritis;Coronary heart disease;Mechanism;Diagnosis;Treatment

类风湿关节炎（RA）是一种慢性、全身性疾病，主要特征为关节及滑膜炎症，并且可累及多种器官与组织，影响0.5% ～ 1%的普通人群，较高的累积炎症水平已被证明是RA患者冠状动脉斑块快速进展和发生冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）的独立预测因素，隐匿型冠状动脉粥样硬化多见，而这些现象不能用传统的心血管危险因素解释[1-2]。先前的研究已经将CHD报道为慢性炎症性疾病，通常与RA顺序发生或同时存在，导致高病死率[3]。随着人们对RA共病现象的认识水平提高，RA合并CHD的相关研究越来越多。本文就RA合并CHD的流行病学、发病机制及治疗进展进行综述。

一、流行病学

RA患者的CHD发病率及病死率与一般人群相比明显升高。Martinez等[4]对69 354例RA患者进行的大样本研究显示，在2004至2014年间RA患者CHD发病率由0.8%上升至1.4%，其中女性占56%，男性占44%，RA合并CHD患者心血管不良事件风险较普通CHD患者高出2.6%，冠状动脉病变更严重，住院时间延长，患者病死率为0.79%。美国一项使用冠状动脉CT血管造影对18岁或以上的RA患者进行7年的随访研究，结果提示RA患者冠状动脉斑块发生率为69.3%，RA患者因累积炎症水平较高，较普通人群更易发生CHD[1]。截至2020年3月30日，中国RA直报项目中RA患者共56 871例，其中合并CHD 1181例，为所有共病中发病率最高，达2.1%。RA患者CHD发病率升高，提示应重视RA合并CHD的诊断与防治。

二、发病机制

目前RA合并CHD发病机制仍未明确，但多年来的研究显示，两者可能存在相同的发病机制或相互促进作用。

1. 慢性炎症致内皮功能障碍

内皮功能障碍是动脉粥样硬化发病机制中的早期事件，其特征是血管舒张功能减弱，循环炎症细胞和血小板的血管黏附增加，促凝活性增强。研究证明，RA患者即使没有CHD传统危险因素，内皮功能发生也将改变[2]。而且，炎症可改变脂蛋白的分子结构，诱导形成小而致密、促动脉粥样硬化形成的LDL，减少一氧化氮生成和促进活性氧簇产生，从而导致内皮功能障碍。HDL对于心血管疾病具有保护作用，然而，高水平的CRP和低水平的HDL之间的联系已被证实存在于RA患者中[5]。

2. 免疫功能失调

T淋巴细胞不仅参与了RA的发病机制，在动脉粥样硬化疾病进展中也起着重要的作用。有关亚临床动脉粥样硬化与各种T淋巴细胞亚群的研究显示，亚临床动脉粥样硬化在促进CD4+和 CD8+ T淋巴细胞和记忆效应CD4+ T淋巴細胞的亚种 （CD28- CD57+ CD56+）激活的同时，特异性炎症单核细胞亚群CD14highCD16+水平也有升高，提示某些细胞亚群升高是CHD发展的潜在生物标志物[6]。另外，巨噬细胞被认为可直接导致动脉粥样硬化斑块的不稳定甚至破裂，致病的糖原合成酶激酶3b依赖途径是RA和CHD患者炎性巨噬细胞的共同缺陷[7]。靶向这一途径，通过恢复其激活状态，作用于RA和CHD相关的效应通路，抑制炎性巨噬细胞，也许能提供一种新的治疗方法。

3. 细胞因子

许多促炎因子在RA发病机制中起到重要作用。RA患者因免疫系统功能异常、多种自身抗体产生，从而发生涉及大量细胞因子的复杂免疫激活过程，导致滑膜炎和骨、软骨破坏等一系列临床表现，这些细胞因子包括TNF-α、IL-1、IL-6和IL-17等，也可能参与了CHD的发生[8]。氧化应激在包括动脉粥样硬化和RA的许多炎症发病机制中起着重大作用。IL-1可通过负性肌力作用促使炎性细胞因子如IL-6的释放，促进了氧化应激反应增强，由此表明IL-1通路是RA患者发生CHD的一个强有力的独立预测因子[9]。IL-6是源于T淋巴细胞、巨噬细胞和脂肪细胞的细胞因子，通过膜结合或可溶性受体发挥作用，刺激CRP合成、关节炎症的同时，可加速动脉粥样硬化[10]。既往的研究已证明TNF-α可通过降低内皮细胞一氧化氮合成酶的表达，从而减少一氧化氮合成和组织利用，导致内皮功能障碍，促进CHD的发生[11]。此外，IL-34是近年来通过对细胞外蛋白质组的功能筛选而发现的一种可促进IL-6、TNF-α等炎性因子产生的细胞因子，可能有助于泡沫细胞（参与了动脉粥样硬化斑块的脂肪条纹形成和稳定）的形成而促进动脉粥样硬化[12]。

4. 自身抗体

抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPA）为RA的常用诊断标志物之一，ACPA在校正混杂因素后与RA合并CHD相关[13]。抗氨基甲酰化蛋白抗体（anti-CarP）是RA的新型自身抗体诊断标志物。Spinelli等[2]报道，氨基甲酰化可能与动脉粥样硬化等的发生发展有关，LDL的氨基甲酰化可能通过凝集素型氧化LDL受体1诱导内皮功能障碍，解偶一氧化氮合成酶从而削弱其作用，因此其可能与CHD发生有关。但目前具体机制仍未明确，需要更多的研究验证这些生物标志物的潜在预测价值。

5. 补体激活

补体（C）3是监测慢性风湿性疾病中的一种常规生物标志物。一般认为，各种组织类型中沉积补体的来源与体循环有关，补体活化产物可以靶向血管壁结构蛋白和循环免疫细胞，从而诱导局部炎症反应，进一步形成动脉粥样硬化斑块[14]。与一般人相比，RA患者的内脏脂肪量更大，更易出现动脉粥样硬化，可能与血管壁周围的脂肪组织可以产生补体这一机制相关[15]。因此，慢性风湿性关节炎引起的补体过度活化可增加慢性炎症，引起血管组织损伤，从而参与CHD的发病机制。

6. 传统危险因素

吸烟、肥胖、高血压病、糖尿病和高脂血症已被证实与一般人群中CHD的发病机制有关，在RA患者中，肥胖、糖耐量异常、血脂异常及高血压发病率更高，进一步表明了RA和CHD之间的相互作用及关系，具体机制目前尚不清楚[1]。

7.遗 传

HLA是炎症免疫介导的病理中涉及的主要遗传因子，在RA患者中，HLA-DRB1*04与关节外特征、疾病严重程度、心血管疾病病死率、内皮功能障碍、动脉斑块有关[16]。另有文献报道，TNF受体家族成员之一骨保护素与RA患者冠状动脉粥样硬化有关，其相关机制有待进一步探索[17]。

三、RA合并CHD的治疗研究进展

炎症和动脉粥样硬化有相似的病理生理通路，降低全身炎症标志物的治疗对动脉粥样硬化并发症有积极作用。对于RA患者，需要对经典CHD危险因素进行系统的筛选和管理，在此基础上，使用NSAID、糖皮质激素（激素）、改善病情抗风湿药（DMARD）及各种类型的生物制剂，但不同药物对心血管疾病的影響不一。

1. 激 素

传统意义上，激素的长期使用会增加代谢综合征和心血管疾病的罹患风险，因为它会增强斑块形成、胰岛素抵抗和改变脂质水平，炎症累积程度越高，累积剂量越大，冠状动脉粥样硬化病情进展越快[1]。但Martinez等[4]报道，RA患者在PCI术后长期使用激素的死亡风险较低，可能是抑制炎症的同时也降低某些心血管风险。这种异常原因可能与冠状动脉疾病本身的复杂程度及严重度相关，需要多学科共同制定策略管理RA合并CHD患者。

2. NSAID

NSAID的安全性一直是争论的话题。NSAID治疗与血压升高有关，然而细微的血压变化也可导致严重的心血管事件，尽管这种相关性可能仅针对个别NSAID。临床试验中，长期使用布洛芬治疗的患者平均收缩压增加了3.7 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），而塞来昔布和萘普生则没有升高[18]。最近一项有关亚洲RA人群以CHD为终点的长达10年队列研究结果显示，仅用塞来昔布方案在治疗0 ～ 4年内，CHD风险降低了62%，塞来昔布联合抗风湿药物可使CHD风险降低54% ～ 88%，虽然部分患者表现出滞后的时变效应，但是低至中等剂量似乎比高剂量更有益处[19]。在临床用药时，我们需要考虑血压控制恶化的潜在危险和其临床后遗症以及其对胃肠道安全的风险，使用选择性环氧酶抑制剂也许能更多地减少不良事件发生。

3. DMARD

DMARD在RA治疗占主导地位，早期诊断RA，尽早给予抗风湿药物，以缓解为治疗目标的治疗方法是国际上推荐的、公认的。甲氨蝶呤是广泛应用的RA患者抗炎治疗药物，在排除其他传统心血管风险因素影响后，甲氨蝶呤抗炎作用似乎可降低心血管疾病发病风险[20]。然而，近年研究显示低剂量甲氨蝶呤并没有达到降低心血管事件的效果，也没有显著降低血浆中炎性细胞因子的水平[21]。可能是由于未测量的混杂误差导致了估计的偏差，结果仍需进一步研究验证。羟氯喹作为一种抗疟药，近年发现其对RA患者免疫调节及免疫抑制有效，其具有多种潜在的心血管保护机制，如降低血脂、血糖、血压和减慢心率，在为期10年的队列研究中，羟氯喹对RA患者CHD风险的保护作用在50岁以下人群中更为明显，RA患者使用羟氯喹可能与降低CHD风险有关[22]。鉴于羟氯喹相对安全、良好的耐受性以及较低的成本，其在高危患者CHD预防中的可行性研究正在陆续开展。其他DMARD药物治疗对CHD影响的研究较少，目前仍需大量研究来挖掘DMARD对于RA合并CHD的影响与作用。

4.生物制剂

RA患者因长期使用生物制剂治疗，可以产生预防冠状动脉粥样硬化斑块的成熟和重塑的作用，进一步缓和炎症对动脉粥样硬化进展的影响，并产生超出全身炎症最佳控制之外的冠状动脉粥样硬化保护作用[1]。

4.1 TNF-α拮抗剂（TNF-αi）

TNF-αi因其突出的治疗效果，是目前最常见、使用最广泛的生物制剂。长达10年的回顾性研究显示，既往无心血管疾病的RA患者使用TNF-αi与没使用TNF-αi的患者相比，发生CHD的风险降低了55%，并且随着用药疗程的延长，这种保护机制变得更强，用药超过16.1个月后，将不仅局限于降低CHD风险，该研究中CHD降低了82%，全部心血管疾病降低69%[23]。英国风湿病学生物登记学会还报告了与DMARD相比，使用TNF-αi治疗的RA患者发生CHD不良结局的风险下降[24]。可能归因于TNF-αi对动脉粥样硬化过程的直接抑制作用或更好的整体疾病控制作用。

4.2 IL-1受体拮抗剂

IL-1受体拮抗剂可以迅速降低疾病的严重程度和缓解症状，Ikonomidis等[25]研究了阿那白滞素对RA合并CHD患者冠状动脉和左心室功能的影响，结果表明阿那白滞素对IL-1活性的抑制与氧化应激的减少有关，更能改善左心室心肌应变和冠状动脉血流储备。另一种IL-1受体拮抗剂以IL-1β为靶点的单克隆抗体卡那单抗，可在不降低血脂的情况下，显著降低心血管事件的复发率。著名的CANTOS研究显示，卡那单抗可减少高危CHD患者主要不良心血管事件，有AMI史的患者使用卡那单抗与基线相比CRP和IL-6水平均显著降低，但脂质水平无下降[26]。上述研究表明IL-1受体拮抗剂对RA合并CHD患者有一定疗效。

4.3 IL-6受体拮抗剂

托珠单抗可阻断IL-6信号通路，显著降低CRP浓度和全身炎症参数，用于缓解中度至重度RA患者的关节症状，多项研究已经明确了IL-6与CHD的关系。在接受托珠单抗治疗后RA患者炎症水平明显降低，并且动脉粥样硬化明显改善，血压和脉搏波传导速度下降，但患者出现了明显的血脂异常[25]。Bacchiega等[27]认为，尽管使用托珠单抗令LDL和甘油三酯增加，但IL-6的抑制对内皮功能产生净有益作用，即使传统的危险因素（如血脂）继续恶化，也能假设炎症的减轻对CHD的预后有显著的好处。

4.4 B淋巴细胞耗竭剂

利妥昔单抗能够通过与B淋巴细胞表面抗原CD20特异性结合而快速、持续大量消耗B淋巴细胞，从而快速抑制炎症反应。临床试验结果显示，尽管胆固醇和甘油三酯水平略有升高，但其耗竭B细胞确实在肱动脉血流介导的扩张和反应性充血速度方面改善了大血管和微血管系统的内皮功能，总体上改善了动脉粥样硬化指数，尽管脂质水平轻度升高[28]。利妥昔单抗导致脂质水平的升高是否增加患心血管疾病的风险尚不明确。关于利妥昔单抗对CHD的影响需更多研究。

4.5 T 淋巴细胞靶向药物

新型的CD80/CD86与CD28 T淋巴细胞共刺激调制剂阿巴西普可有效降低炎症标志物，可用于对TNF-αi反应不充分的患者，Jin等[29]报道了阿巴西普对动脉粥样硬化的加速发展至关重要，提示其在预防PCI后冠心病重构方面具有良好的臨床应用潜力，即采用阿巴西普的RA患者与采用TNF-αi的患者相比复合心血管风险更低，AMI风险降低了44%。相比之下，阿巴西普对于合并心血管疾病患者的治疗可能更具优势。

4.6 Janus激酶（JAK）抑制剂

RA 的发生发展过程受多种细胞因子的影响，细胞因子与膜受体联合后依赖JAK-信号转导及转录激活子途径传递炎症信号。JAK抑制剂为新型RA治疗药物，目前已有2种选择性JAK抑制剂被多个国家批准用于RA治疗。目前没有关于CHD发病率显著增加的报道，这些靶向合成生物制剂似乎与不良心血管结局无关。但有研究显示，托法替布可使总胆固醇显著升高，HDL与LDL的总量平均增加16% ～ 30%，呈剂量依赖性，目前机制尚不明确[30]。JAK抑制剂是否会增加CHD风险尚无确凿证据。

四、结 语

综上所述，RA共病仍是目前RA治疗的难题，RA作为CHD的危险因素，具体发病机制尚未明确。无论是传统DMARD还是新型靶向药物对于RA发生CHD等心血管事件的危险性尚存在争议，但可以肯定的是，积极抑制炎症过程和有效的风险管理对于改善RA患者的生活质量及生存具有极其重要的意义。因此，医师应当对RA患者合并CHD保持警惕，同时控制传统心血管危险因素，并在CHD早期予积极治疗，以提高患者生活质量，降低病死率。

参 考 文 献

[1] Karpouzas GA， Ormseth SR， Hernandez E， Budoff MJ. Impact of cumulative inflammation， cardiac risk factors， and medication exposure on coronary atherosclerosis progression in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol， 2020， 72（3）：400-408.

[2] Spinelli FR， Pecani A， Ciciarello F， Colasanti T， Di Franco M， Miranda F， Conti F， Valesini G， Alessandri C. Association between antibodies to carbamylated proteins and subclinical atherosclerosis in rheumatoid arthritis patients. BMC Muscu-loskelet Disord， 2017， 18（1）：214.

[3] Hansson GK. Inflammation， atherosclerosis， and coronary artery disease. N Engl J Med， 2005 ， 352（16）：1685-1695.

[4] Martinez SC， Mohamed M， Potts J， Abhishek A， Roddy E， Savage M， Bharadwaj A， Kwok CS， Bagur R， Mamas MA. Percutaneous coronary intervention outcomes in patients with rheumatoid arthritis， systemic lupus erythematosus and systemic sclerosis. Rheumatology （Oxford）， 2020， 28：kez639.

[5] Zhang J， Chen L， Delzell E， Muntner P， Hillegass WB， Safford MM， Millan IY， Crowson CS， Curtis JR. The association between inflammatory markers， serum lipids and the risk of cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis， 2014，73（7）：1301-1308.

[6] Winchester R， Giles JT， Nativ S， Downer K， Zhang HZ， Bag-Ozbek A， Zartoshti A， Bokhari S， Bathon JM. Association of elevations of specific T cell and monocyte subpopulations in rheumatoid arthritis with subclinical coronary artery atherosclerosis. Arthritis Rheumatol， 2016，68（1）：92-102.

[7] Zeisbrich M， Yanes RE， Zhang H， Watanabe R， Li Y， Brosig L， Hong J， Wallis BB， Giacomini JC， Assimes TL， Goronzy JJ， Weyand CM. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann Rheum Dis， 2018，77（7）：1053-1062.

[8] 莫穎倩， 毕瑜斐， 戴冽， Pierre Miossec. IL-17在局部及全身的致关节炎作用：从发现到靶向治疗. 新医学， 2018， 49（7）：461-467.

[9] Schofer N， Ludwig S， Rübsamen N， Schnabel R， Lackner KJ， Ruprecht HJ， Bickel C， Landmesser U， Blankenberg S， Zeller T. Prognostic impact of Interleukin-1 receptor antagonist in patients with documented coronary artery disease. Int J Cardiol， 2018， 257：24-29.

[10] Davies R， Choy E. Clinical experience of IL-6 blockade in rheumatic diseases - implications on IL-6 biology and disease pathogenesis. Semin Immunol， 2014， 26（1）：97-104.

[11] Cesari M， Penninx BW， Newman AB， Kritchevsky SB， Nicklas BJ， Sutton-Tyrrell K， Rubin SM， Ding J， Simonsick EM， Harris TB， Pahor M. Inflammatory markers and onset of cardiovascular events： results from the Health ABC study. Circulation， 2003， 108（19）：2317-22.

[12] Liu Q， Fan J， Bai J， Peng L， Zhang T， Deng L， Wang G， Zhao Y， Nong J， Zhang M， Wang Y. IL-34 promotes foam cell formation by enhancing CD36 expression through p38 MAPK pathway. Sci Rep， 2018， 8（1）：17347.

[13] Hejblum BP， Cui J， Lahey LJ， Cagan A， Sparks JA， Sokolove J， Cai T， Liao KP. Association between anti-citrullinated fibrinogen antibodies and coronary artery disease in rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res （Hoboken）， 2018， 70（7）：1113-1117.

[14] Moreno-Navarrete JM， Fernández-Real JM. The complement system is dysfunctional in metabolic disease： evidences in plasma and adipose tissue from obese and insulin resistant subjects. Semin Cell Dev Biol， 2019， 164-172.

[15] Vlaicu SI， Tatomir A， Boodhoo D， Vesa S， Mircea PA， Rus H. The role of complement system in adipose tissue-related inflammation. Immunol Res， 2016， 64（3）：653-664.

[16] López-Mejías R， Casta?eda S， González-Juanatey C， Corrales A， Ferraz-Amaro I， Genre F， Remuzgo-Martínez S， Rodriguez-Rodriguez L， Blanco R， Llorca J， Martín J， González-Gay MA. Cardiovascular risk assessment in patients with rheumatoid arthritis： the relevance of clinical， genetic and serological markers. Autoimmun Rev， 2016， 15（11）：1013-1030.

[17] Becetti K， Oeser A， Ormseth MJ， Solus JF， Raggi P， Stein CM， Chung CP. Urinary albumin excretion is increased in patients with rheumatoid arthritis and associated with arterial stiffness. J Rheumatol， 2015， 42（4）：593-598.

[18] Ruschitzka F， Borer JS， Krum H， Flammer AJ， Yeomans ND， Libby P， Lüscher TF， Solomon DH， Husni ME， Graham DY， Davey DA， Wisniewski LM， Menon V， Fayyad R， Beckerman B， Iorga D， Lincoff AM， Nissen SE. Differential blood pressure effects of ibuprofen， naproxen， and celecoxib in patients with arthritis： the PRECISION-ABPM （Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety Versus Ibuprofen or Naproxen Ambulatory Blood Pressure Measurement） Trial. Eur Heart J， 2017， 38（44）：3282-3292.

[19] Hung YM， Lin L， Wang YH， Wei JC， Wang PY， Chiou JY. Combination effect of anti-rheumatic medications for coronary artery diseases risk in rheumatoid arthritis： a nationwide population-based cohort study. Curr Med Res Opin， 2019， 35（2）：313-320.

[20] De Vecchis R， Baldi C， Palmisani L. Protective effects of methotrexate against ischemic cardiovascular disorders in patients treated for rheumatoid arthritis or psoriasis： novel therapeutic insights coming from a meta-analysis of the literature data. Anatol J Cardiol， 2016， 16（1）：2-9.

[21] Ridker PM， Everett BM， Pradhan A， MacFadyen JG， Solomon DH， Zaharris E， Mam V， Hasan A， Rosenberg Y， Iturriaga E， Gupta M， Tsigoulis M， Verma S， Clearfield M， Libby P， Goldhaber SZ， Seagle R， Ofori C， Saklayen M， Butman S， Singh N， Le May M， Bertrand O， Johnston J， Paynter NP， Glynn RJ; CIRT Investigators. Low-dose methotrexate for the prevention of atherosclerotic events. N Engl J Med， 2019， 380（8）：752-762.

[22] Hung YM， Wang YH， Lin L， Wang PYP， Chiou JY， Wei JC. Hydroxychloroquine may be associated with reduced risk of coronary artery diseases in patients with rheumatoid arthritis： A nationwide population-based cohort study. Int J Clin Pract， 2018， 72（5）：e13095.

[23] Bili A， Tang X， Pranesh S， Bozaite R， Morris SJ， Antohe JL， Kirchner HL， Wasko MC. Tumor necrosis factor α inhibitor use and decreased risk for incident coronary events in rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res （Hoboken）， 2014， 66（3）：355-363.

[24] Low AS， Symmons DP， Lunt M， Mercer LK， Gale CP， Watson KD， Dixon WG， Hyrich KL; British Society for Rheumatology Biologics Register for Rheumatoid Arthritis （BSRBR-RA） and the BSRBR Control Centre Consortium. Relationship between exposure to tumour necrosis factor inhibitor therapy and incidence and severity of myocardial infarction in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis， 2017， 76（4）：654-660.

[25] Ikonomidis I， Pavlidis G， Katsimbri P， Andreadou I， Trian-tafyllidi H， Tsoumani M， Varoudi M， Vlastos D， Makavos G， Kostelli G， Βenas D， Lekakis J， Parissis J， Boumpas D， Alexopoulos D， Iliodromitis E. Differential effects of inhibition of interleukin 1 and 6 on myocardial， coronary and vascular function. Clin Res Cardiol， 2019， 108（10）：1093-1101.

[26] Ridker PM， Everett BM， Thuren T， MacFadyen JG， Chang WH， Ballantyne C， Fonseca F， Nicolau J， Koenig W， Anker SD， Kastelein JJP， Cornel JH， Pais P， Pella D， Genest J， Cifkova R， Lorenzatti A， Forster T， Kobalava Z， Vida-Simiti L， Flather M， Shimokawa H， Ogawa H， Dellborg M， Rossi PRF， Troquay RPT， Libby P， Glynn RJ; CANTOS Trial Group. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med， 2017， 377（12）：1119-1131.

[27] Bacchiega BC， Bacchiega AB， Usnayo MJ， Bedirian R， Singh G， Pinheiro GD. Interleukin 6 inhibition and coronary artery disease in a high-risk population： a prospective community-based clinical study. J Am Heart Assoc， 2017， 6（3）：e005038.

[28] Hsue PY， Scherzer R， Grunfeld C， Imboden J， Wu Y， Del Puerto G， Nitta E， Shigenaga J， Schnell Heringer A， Ganz P， Graf J. Depletion of B-cells with rituximab improves endothelial function and reduces inflammation among individuals with rheumatoid arthritis. J Am Heart Assoc， 2014， 3（5）：e001267.

[29] Jin Y， Kang EH， Brill G， Desai RJ， Kim SC. Cardiovascular （CV） risk after initiation of abatacept versus TNF inhibitors in rheumatoid arthritis patients with and without baseline CV disease. J Rheumatol， 2018， 45（9）：1240-1248.

[30] Nurmohamed M， Choy E， Lula S， Kola B， DeMasi R， Accossato P. The impact of biologics and tofacitinib on cardiovascular risk factors and outcomes in patients with rheumatic disease： a systematic literature review. Drug Saf， 2018， 41（5）：473-488.

（收稿日期：2020-03-25）

（本文編辑：林燕薇）