承气类方治疗脑卒中后意识障碍的系统评价与meta分析

廖文静 袁小敏 陈睿

[摘要] 目的 評价承气类方治疗脑卒中后意识障碍的效果与安全性。 方法 计算机检索中国知网、万方、中国生物医学文献数据库、PubMed、Embase、Cochrane Library数据库，纳入承气类方治疗脑卒中后意识障碍的随机对照试验，检索时限从建库至2018年4月。由两位研究者独立筛选文献、提取资料和评价偏倚风险，采用RevMan 5.3软件进行meta分析。 结果 最终纳入10个随机对照试验，共775例患者。meta分析结果显示：试验组格拉斯哥昏迷评分高于对照组[MD = 3.39，95%CI（3.05，3.73），P < 0.000 01]。差异同样存在于各亚组分析中，急性缺血性脑卒中亚组[MD = 3.17，95%CI（2.81，3.53），P < 0.000 01]、急性出血性脑卒中亚组[MD = 1.95，95%CI（0.94，2.97），P = 0.0002]、口服亚组[MD = 5.65，95%CI（3.84，7.46），P < 0.000 01]、鼻饲亚组[MD = 3.29，95%CI（3.16，3.42），P < 0.000 01]、灌肠亚组[MD = 1.80，95%CI（0.94，2.66），P < 0.0001]、化痰通腑亚组[MD = 5.65，95%CI（3.84，7.46），P < 0.000 01]、通腑开窍亚组[MD = 3.27，95%CI（3.10，3.44），P < 0.000 01]格拉斯哥昏迷评分差异均有统计学意义。结论 在常规治疗的基础上，联合承气类方可更好地改善脑卒中后意识障碍患者的意识水平，且安全性较好。

[关键词] 承气汤;通腑法;脑卒中;意识障碍;随机对照试验;系统评价

[中图分类号] R246.6          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）06（a）-0133-06

[Abstract] Objective To assess the effects and safety of Chengqi Decoction in the treatment of post-stroke consciousness disorder. Methods CNKI， Wanfang， China biomedical literature database， PubMed， Embase， Cochrane Library database were searched by computer. It was included in the randomized controlled trial of Chengqi Decoction in the treatment of post-stroke consciousness disorder， with the retrieval time from the establishment of the database to April 2018. Two researchers independently selected literature， extracted data and evaluated the risk of bias， and RevMan 5.3 software was used to take meta-analysis. Results A total of 10 trails were enrolled， which included 775 cases. The meta-analysis showed that Glasgow coma score in experimental group was higher than that in control group （MD = 3.39， 95%CI[3.05， 3.73]， P < 0.000 01）. Differences also existed in subgroup analysis， differences on Glasgow coma score of acute ischemic stroke sub group （MD = 3.17， 95%CI [2.81， 3.53]， P < 0.000 01）， acute hemorrhagic stroke sub group （MD = 1.95， 95%CI [0.94， 2.97]， P = 0.0002）， oral sub group （MD = 5.65， 95%CI [3.84， 7.46]， P < 0.000 01）， nasal feeding sub group （MD = 3.29， 95%CI [3.16， 3.42]， P < 0.000 01）， enema sub group （MD = 1.80， 95%CI [0.94， 2.66]， P < 0.0001）， Huatan Tongfu sub group （MD = 5.65， 95%CI [3.84， 7.46]， P < 0.000 01）， Tongfu Kaiqiao sub group （MD = 3.27， 95%CI [3.10， 3.44]， P < 0.000 01） were statistically significant. Conclusion On the basis of routine treatment， combined with Chengqi Decoction can better improve the level of consciousness of patients with post-stroke consciousness disorder， and the safety is better. 

[Key words] Chengqi Decoction; Catharsis method; Stroke; Consciousness disorder; Randomized controlled trials; Systematic evaluation

意识障碍是脑卒中常见的并发症之一，不同程度上影响着脑卒中患者的功能预后[1]。目前，脑卒中后意识障碍的治疗主要包括脑卒中的专科治疗、药物促醒、经颅电刺激等，治疗手段相对有限[2-4]。脑卒中后意识障碍在中医上属中风神昏，传统医学认为其病机在于痰湿、瘀血、浊毒结聚脑腑而致神机失常，多采用通腑法荡涤痰饮湿浊等病理产物以达到改善神志的效果[5-6]。以大黄、芒硝、厚朴、枳实为组成的承气类方剂在临床上治疗意识障碍方面应用广泛，相关的临床报道逐渐增多[7]。然而均存在样本量小、方法学质量低的问题，且缺乏承气类方治疗脑卒中后意识障碍的系统评价。故本研究旨在通过系统评价和meta分析，为临床使用承气类方治疗脑卒中后意识障碍提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

研究类型：随机对照试验（RCT）。研究对象：符合脑卒中临床诊断标准并经颅脑影像学确诊，且合并意识障碍。干预措施与对照：试验组在常规治疗的基础上联合承气类方，对照组采用常规治疗。结局指标：格拉斯哥昏迷评分（GCS）、格拉斯哥预后评分（GOS）、昏迷康复量表（CRS-R）、昏迷疼痛量表（NCS-R）、电生理学（脑电图）、不良事件。

1.2 排除标准

排除文献：干预措施合并针灸等中医辅助疗法，以及未经证实能改善临床结局的治疗手段，如高压氧、亚低温等;抄袭或重复发表者。

1.3 文献检索

检索PubMed、Embase、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库、知网、万方6个数据库。检索语言限定为汉语和英语，中文检索词为“通腑”“承气”“卒中”“中风”“意识障碍”“神昏”;英文检索词为“tongfu”“chengqi”“stroke”“coma”。检索时限均为建库至2018年4月。

1.4 文献筛选与数据提取

由两名研究者独立阅读文献标题、摘要和全文，根据纳入标准筛选，进行结果交叉核对时，如果出现分歧，则通过讨论或高年资研究人员仲裁解决。由两名研究者独立进行数据提取、填写统一的数据提取表，包括以下内容：①一般信息，篇名、作者、出处和发表年份;②文献特征，基本人口学信息、样本量、干预措施和疗程;③符合预先制订的结局指标。

1.5 偏倚风险评价

由两名研究者独立采用Cochrane工具对最终纳入的文献进行偏倚风险评价，评价结果：高风险、不清楚、低风险，任何分歧将通过讨论或高年资研究人员仲裁解决。

1.6 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的软件RevMan 5.3进行meta分析。连续性变量使用均数差（MD）及95%可信区间（CI）表示效应量大小。中低异质性的数据（I2 < 50）采用固定效应模型，高异质性的数据（I2 ≥ 50）先通过亚组分析探索原因，若难以解决则采用随机效应模型。纳入meta分析的文献如超过10篇则可使用漏斗图进行发表偏倚检测。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检共搜集到5931篇已发表的文献，经筛选最终纳入10个RCT[5-14]。见图1。

2.2 纳入研究的基本特征

共纳入10个RCT，775例患者。所有研究中的常规治疗是一致的，其中缺血性脑卒中的常规治疗包括抗血小板聚集、调脂稳斑及对症处理等，出血性脑卒中的常规治疗包括脱水降颅压、降血压、止血及对症处理等，所有研究的中药都在承气汤基础上加减，所有研究的结局指标均含GCS。在纳入患者方面，3个研究[8，12，14]纳入急性出血性脑卒中患者，3个研究[9-10，13]纳入急性缺血性脑卒中患者，4个研究[11，15-17]纳入脑卒中患者。在中药组成方面，4个研究[10-11，13-14]的中药为通腑开窍方，3个研究[15-17]为化痰通腑方。在中药给药方式上，4个研究[8-9，12，14]的给药方式为保留灌肠，3个研究[10-11，13]为鼻饲给药，3个研究[15-17]为口服给药。见表1。

2.3 偏倚风险评价

仅有6个研究[8-10，12，15，17]报道了随机序列产生的方法，余研究未描述;所有研究均未描述分配隐藏;9个研究[8，10-17]均未对患者和研究者施盲，1个研究[9]描述不清楚;9个研究[8-16]均未对结局指标评价者设盲，1个研究[17]描述不清楚;所有的研究均描述了退出/失访;9个研究[8-13，15-17]描述的结局指标都是预先设定好的，1个研究[14]信息不充分;10个研究均因信息不足而无法判断是否有其他偏倚来源，故均为不清楚。见图2。

2.4 meta分析

2.4.1 治疗后GCS

纳入的10个研究对治疗后GCS进行了报道。10个研究对两组进行对比，各研究间存在高异质性（I2 = 82%），采用随机效应模型进行meta分析，结果显示，试验组患者的GCS明显高于对照组[MD = 3.39， 95%CI（3.05，3.73），P < 0.000 01]，提示联用承气类方可更好地改善患者的昏迷程度。见图3。

2.4.2 亚组分析

2.4.2.1 基于脑卒中分型的亚组分析  由于异质性较高，采用亚组分析探索原因。首先對脑卒中的分型进行分析，由图4可知，在急性缺血性脑卒中和急性出血性脑卒中患者中，试验组的GCS高于对照组，meta分析结果显示，急性缺血性脑卒中亚组（P = 0.08，I2 = 60%）的异质性大于急性出血性脑卒中亚组（P = 0.35，I2 = 6%），两亚组的合并MD值（95%CI）依次分别为3.17（2.81，3.53）、1.95（0.94，2.97）。Z检验表明两个亚组中试验组和对照组均数差比较差异有统计学意义（P < 0.000 01）。

2.4.2.2 基于给药方式的亚组分析  对中药的给药方式进行分析，由图5可知，在口服亚组、鼻饲亚组和灌肠亚组中，试验组的GCS均高于对照组，meta分析结果显示，口服亚组（P = 0.01，I2 = 77%）的异质性依次大于鼻饲亚组（P = 0.14，I2 = 48%）和灌肠亚组（P = 0.47，I2 = 0%），三个亚组的合并MD值（95%CI）依次分别为5.65（3.84，7.46）、3.29（3.16，3.42）、1.80（0.94， 2.66）。Z检验表明三个亚组中的试验组和对照组均数差比较差异有统计学意义（P < 0.000 01）。

2.4.2.3基本方剂组成的亚组分析  对方剂的组成进行分析，由图6可知，在化痰通腑亚组和通腑开窍亚组中，试验组的GCS均高于对照组，meta分析结果显示，化痰通腑亚组（P = 0.01，I2 = 77%）的异质性大于通腑开窍亚组（P = 0.05，I2 = 61%），两亚组的合并MD值（95%CI）依次分别为5.65（3.84，7.46）、3.27（3.10，3.44）。Z检验表明，两个亚组中的试验组和对照组均数差比较差异有统计学意义（P < 0.000 01）。

2.4.3 不良反应

纳入的10个研究中，3个研究[8-9，12]报道在试验过程中无不良反应发生;1个研究[14]报道试验组中1例患者腹泻，1例腹痛，可自行缓解;6个研究[10-11，13，15-17]未报道安全性。

2.5 发表偏倚

以试验组与对照组比较的GCS做倒漏斗图分析（图7），结果显示，研究分布呈不对称趋势，提示发表偏倚较大。

3 讨论

3.1 本研究的创新性和结果分析

本研究纳入的研究均以承气类方为基础方进行加减，具有临床指导意义。此外，本研究首次采用评价意识水平的金指标GCS作为结局指标，相对于有效率等更可信，目前该领域中尚无此类报道。meta分析结果表明，承气类方可有效改善脑卒中后意识障碍患者的意识水平。传统医学认为，中焦脾胃气机与意识状态有密不可分的关系，为承气类方治疗中风神昏提供了理论依据。本研究纳入的中药均以承气汤为基础方，可荡涤痰饮、湿浊、瘀血等病理产物，使邪去正安血和，而达到浊毒下行而无上扰清窍之虞。此外，现代药理研究发现，承气类汤具有抗氧化、清除内毒素、解热等作用，对意识水平具有一定的改善[18-20]。然而，本研究的亚组分析结果提示，各亚组的异质性均低于整体的异质性，在脑卒中分型上，急性出血性脑卒中的异质性明显降低，提示脑卒中分型是导致异质性明显升高的因素之一。滕雨明等[21]的研究发现，脑卒中亚型是意识障碍严重程度的因素之一，出血性脑卒中GCS较缺血性脑卒中要低。而在给药途径方面，灌肠给药亚组的异质性明显低于其他组，而不同的给药途径对药物的疗效有一定的差异，静脉给药起效最快，直肠给药次之，口服最慢;此外，静脉和直肠给药可避免药物被胃肠道破坏或经肝脏解毒[22]。在中药的加减上，通腑开窍方和化痰通腑方两种方剂在通腑的基础上，分别侧重开窍和化痰两种不同的功效，从而在一定程度上影响药物的疗效。以上提示在今后的研究中尽可能针对疾病分型、给药途径以及中药的加减进一步细分。

3.2 本研究的局限性

各研究所采用的药物疗程存在差异，一定程度上会降低组间数据比较的准确性，也会影响承气类方的在临床上的应用。在研究质量方面，所有研究均存在报告信息不完整，尤其在对患者、研究者及结局评价者施盲上。此外，漏斗图提示本研究存在一定的发表偏倚。故纳入研究的方法学质量较低。

3.3 本研究的意义

本研究发现，脑卒中类型、给药方式及方剂的组成是导致meta分析结果异质性高的原因，提示今后的研究可针对以上进行改善。而本研究对于临床的指导意义在于承气类方可以有效改善脑卒中后意识障碍患者的意识水平，且安全性较好，值得临床推广应用。

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（收稿日期：2019-07-10  本文编辑：李亚聪）