高性能环保溶剂开发用于农化配方制备

陆 威，任 华，钟 玲

[陶氏化学(中国)投资有限公司 亚太区研发中心，上海 201203]

溶剂在农药制剂配方开发中起着举足轻重的作用，其对原药有优异的溶解能力，便于制备多种液体制剂，如乳油、水乳和微乳等。其中，乳油具有最优异的药效表现，在制剂产品中占比最大，约30%[1]。在乳油配方体系中，有几种溶剂由于具有优异的溶解性能而被广泛和大量使用，如非极性的二甲苯和极性的N,N-二甲基吡咯烷酮(NMP)。但是，二甲苯易燃易爆，对人体有害，对哺乳动物生殖系统有毒性，其使用范围和用量受到极大地限制。因此，开发高性能的环保溶剂一直是科研工作者研究的重点，也是难点。目前市场上可供选择的产品不多。

一款高性能溶剂不能只体现在对某个或者某几个原药有高的溶解度，应该具有较强的通用性和普适性。在传统的溶剂开发和筛选过程中，采用人工方式考察多种溶剂对多种代表性原药的溶解情况，工作量非常大。在耗费大量人力资源的同时，也需要很长时间。在本文中，笔者先确定目标原药和用于筛选的溶剂，然后建立高通量评价体系，利用高通量平台大量、快速、平行地得到不同溶剂对不同原药的溶解度数据，形成数据库。最后，基于数据库的信息，反向拟合，精准获得原药的溶解度参数，为配方开发提供强有力的支持。

1 试验材料与方法

1.1 试验材料

试验中用于评估的目标原药见表1。原药的选择标准基于已登记配方、市场占有量和行业内专家推荐。

表1 评估原药列表

基于溶剂的环保性、产品供应情况及价格等因素，挑选相应溶剂见表2，用于原药的溶解性评估，从而筛选出高性能的环保溶剂，满足市场和客户需求。

表2 溶剂列表

1.2 溶解度评估方法

建立了原药的高通量溶解度评估体系，利用高通量平台准确称量原药粉末，然后以2%的浓度步长加入溶剂，在较低浓度情况下，原药可以完全溶解在溶剂中。当在某一个浓度时出现固形物，即认为该溶剂对此原药的溶解度为前一个浓度。所以，最终测试的溶解度数值和实际的溶解度数值差不会超过2%。

2 结果与讨论

2.1 高通量溶解度测试流程建立

通常采用图1所示的方法来确定原药的溶解度，溶解度的数值被定格在出现固形物的前一个浓度。有时，也采用另外一种方法，配置原药在溶剂中的饱和溶液，然后移取上清液，通过色谱方法来定量溶液中原药的浓度，确定为原药在溶剂中的溶解度。这两种方法均能提供相对准确的数值。但是，要在短时间内获取大量数据，这两种方法都不适用(不具备高效性)。

图1 手工法测试溶解度

为了加速测试进度，充分利用高通量平台在 1个月内配置几千个溶解度测试样品，便于确定某种原药在指定溶剂中的溶解度。具体设计流程如图2所示。第一步，固定溶解度上下限分别为0%到60%，以15%的浓度步长配制样品。第二步，在某一个步长位置发现固形物后，在前一个浓度区间里，以2%的浓度步长进一步实施溶解度测试，确定溶解度。在第二步测试过程中，固定原药的质量，逐步减少溶剂的添加量来实现浓度的递增。

图2 高通量溶解度筛选流程

2.2 原药溶解度数据分析

原药在溶剂中的溶解度数据总结见图3。横坐标为不同原药，纵坐标是溶解度数值，Z轴为不同的溶剂，可从图中清晰地看出原药在不同溶剂中的溶解度。由图可知，原药对溶剂的选择性很强。不同的原药需要匹配不同的溶剂或者组合才能达到目标浓度，增加了配方开发的难度。因此，溶解能力强且环保的溶剂就显得弥足重要。通过数据分析，有2种溶剂表现出比较全面的性能：POWERBLOXTMSV-33和POWERBLOXTMSV-92，具体性能及与对照溶剂的数据对比见图4。

图3 原药溶解度数据

图4 POWERBLOX TM SV-33和POWERBLOX TM SV-92与对照溶剂溶解性能比较

二甲苯对毒死蜱、精喹禾灵和联苯菊酯有更为强大的溶解能力，而POWERBLOXTMSV-33则对剩下的原药溶解度更高。总体来说，POWERBLOXTMSV-33具有可媲美二甲苯的溶解能力。对于DMSO和POWERBLOXTMSV-92的溶解性能比较，DMSO对极性原药，如吡唑醚菌酯、戊唑醇和腈菌唑等，具有更好的溶解性。而对于极性较低的原药，如毒死蜱、高效氯氰菊酯和联苯菊酯等，POWERBLOXTMSV-92的溶解性更高。结果表明，POWERBLOXTMSV-92属于中等偏高极性的溶剂，除了具有良好的溶解能力外，也可作为桥梁提高非极性和高极性溶剂的兼容性，并具有增强混合溶剂溶解能力的协同效应。

图5 溶剂毒性比较

溶剂的性能决定了使用效果，其环保特性决定了产品的使用周期和可持续性。图5列举了当下广泛使用的几种溶剂的环保特性。所有这些溶剂均有毒性标识，绝大多数为危险等级。反观POWERBLOXTMSV-33和POWERBLOXTMSV-92，几乎没有毒性标识，除了POWERBLOXTMSV-33具有易燃标识。这是因为其闪点为58 ℃，略低于60 ℃。通常认为溶剂的闪点高于60 ℃不会被界定为危险品[2]。

2.3 原药溶解度参数确定

汉森溶解度参数是一种功能强大的工具，用于计算目标原药和溶剂之间的溶解度参数差值，进而选取差值最小的溶剂或者溶剂组合来加速配方开发[3]。通常来说，从文献检索中较容易获得溶剂的溶解度参数，但是，获取原药的溶解度参数并不是一个容易的事情。基团贡献法一般被用来计算原药的溶解度参数，但是通过该方法所得的数值，对于部分原药来说，精准程度有待商榷。基于在溶解度评估试验过程中，已经获取了大量不同类型的溶剂对于某种原药的溶解度数据(图6a)，可以使用这些溶剂的溶解度参数及相对应的溶解度拟合出一个球体(图6b)，球心所在的坐标，即被认为是目标原药的溶解度参数(图6c)。当获得相对比较精准的原药溶解度参数之后，就可以比较便利地用于配方开发(图6d)。

采用以上方法，可以拟合一些典型原药的溶解度参数，如图7所示。具体的溶解度参数值见表3，供同行配方开发之参考。

表3 典型原药的溶解度参数值

图6 原药溶解度参数确定

图7 典型原药溶解度参数拟合

3 总 结

基于高通量平台，建立了原药溶解度评估流程。使用该流程对目标原药在不同溶剂中的溶解度进行测试评估，成功地开发出溶剂 POWERBLOXTMSV-33和POWERBLOXTMSV-92。这两种溶剂除了具有优异的溶剂能力外，还具有极好的环保特性。同时，利用大量的溶解度数据，精准地拟合出原药的溶解度参数，便于后续的配方开发。