青少年川崎病合并噬血细胞综合征一例

赵红梅 刘成伟

患者，女，15岁，因“头痛6天，发热3天”于2019年4月11日入院。患者6天前受凉后出现头痛，伴咳嗽，咳少量白粘痰，3天前出现发热，自测体温最高为39 ℃，无其他不适，于2019年4月8日在武汉科技大学附属亚洲心脏病医院门诊查血常规:WBC计数2.26×109/L(括号内为正常参考值范围,以下相同,3.50～9.50×109/L),PLT计数88.0×109/L(125.0～350.0×109/L),患者自服退热药，效果不佳，遂于2019年4月11日于武汉科技大学附属亚洲心脏病医院门诊再次查血常规:WBC计数2.28×109/L,PLT计数62.0×109/L,中性粒细胞(NEU)计数1.53×109/L(1.80～6.30×109/L)。为求进一步诊治，门诊以“发热待查”收入院。既往史：否认高血压病、心脏病、糖尿病等慢性病史；否认肝炎、结核等传染病史；有氢硼软膏过敏史；2018年有膝关节外伤史，否认手术史；家族史无特殊。入院体格检查：T 38.3 ℃，P 126次/分，R 24次/分，Bp 85/66 mmHg，神志清楚，精神差，贫血貌，杨梅舌，咽红，扁桃体无肿大，口唇无发绀，浅表淋巴结未及肿大。心肺听诊未及明显异常，腹平软，肝脾肋下未及，无压痛及反跳痛，移动性浊音阴性，肠鸣音正常，双下肢无水肿。四肢肌力及肌张力正常，病理征(-)。患者入院后查血常规：WBC计数2.00×109/L，PLT计数53.0×109/L,NEU计数1.48×109/L,Hb 113 g/L(115～150 g/L);甘油三酯(TG)2.45 mmol/L(0.21～2.20 mmol/L)；AST 182.1 U/L(13.0～35.0 U/L),肌酸激酶同工酶(CK-MB)28.1 U/L(0～24.0 U/L),乳酸脱氢酶(LDH)1 320 U/L(120～250 U/L),羟丁酸脱氢酶(HBDH)884 U/L(72～185 U/L)；凝血酶原时间(PT)14.9 s(10.0～14.0 s),国际标准化比值(INR)1.29(0.85～1.21),凝血酶时间(TT)24.6 s(14.0～21.0 s),纤维蛋白原(FIB)1.18 U/L(2.00～4.00 U/L),D-二聚体(D-D)11.15 μg/ml(0～1.00 μg/ml);白蛋白(Alb)33.6 g/L(40.0～55.0 g/L);超敏C反应蛋白(hs-CRP)30.3 mg/L(0～3.0 mg/L);降钙素原(PCT)3.190 ng/ml(<0.046 ng/ml);风疹病毒及巨细胞病毒免疫球蛋白G(IgG)抗体阳性;尿蛋白++；肾功能、电解质、类风湿因子、抗链球菌溶血素O、免疫球蛋白、红细胞沉降率、甲状腺功能、外周血细胞形态、大便常规、肺炎支原体、衣原体、EB病毒、肝炎全套(主要包括甲、乙、丙、丁、戊肝抗原及抗体)、血培养、抗核抗体二项、胸部CT、心电图、心脏超声检查结果均未见明显异常。肝、胆、脾、胰及泌尿系统超声检查结果：脾脏稍大；左肾囊肿。初步诊断：1.急性支气管炎；2.白细胞减少；3.血小板减少。入院后予以头孢他定2 g每天2次静脉滴注及更昔洛韦0.25 g每12小时1次抗感染治疗，患者仍持续高热，于2019年4月12日加用地塞米松(5 mg)静脉注射后体温恢复正常，并行骨髓穿刺检查。住院期间每天多次高热，伴颈部散在红色皮疹，高出皮面，压之不褪色，多次复查血常规提示血细胞进行性下降(WBC计数1.23×109/L,PLT计数50.0×109/L,NEU计数0.66×109/L)，肝功能急剧恶化[ALT 373.6 U/L(7.0～40.0 U/L)，AST 521.9 U/L]，FIB 0.97 g/L，TG未进食时最高达2.54 mmol/L，铁蛋白38 515.20 ng/ml(10.0～291.0 ng/ml)，骨髓细胞学检查结果：粒细胞、红细胞及巨噬细胞三系增生，血小板少见，可见少量噬血现象(图1)；EB病毒DNA<1 000 copies/ml；T淋巴细胞及自然杀伤(NK)细胞未见异常表型，B淋巴细胞未见克隆性异常；白细胞分化抗原25(CD25)4 653.89 pg/ml(410.00～2 623.00 pg/ml)；NK细胞活性减低。结合患者症状及辅助检查结果目前考虑为不完全川崎病(KD)合并噬血细胞综合征(HPS)。随后予以重组人粒细胞集落刺激因子75 μg每天1次皮下注射，丙种球蛋白(IVIG)20 g及纤维蛋白原1.5 g每天1次静脉滴注3天，硫普罗宁0.2 g每天1次静脉滴注护肝，甲泼尼龙40 mg每天2次静脉滴注抗炎及输红细胞、冷沉淀(补充纤维蛋白原)等综合治疗，患者于2019年4月17日复查肝功能、血常规，结果未见明显异常，病情稳定要求出院至上级医院行进一步治疗。其后电话随访6个月，患者在此期间病情平稳，未继续恶化，家属商定待时机成熟再行骨髓移植治疗。

图1 患者骨髓细胞学检查结果[苏木素-伊红(HE)染色，×200]

讨 论

KD是一种病因不明，累及全身血管的急性、自限性、出疹性疾病，心血管系统损害较重，与自身免疫系统的异常激活有关[1]，分为完全性KD和不完全性KD。根据不完全性KD诊断相关建议，结合该患者的临床症状及实验室检查结果，考虑该患者为不完全性KD。而且相关研究表明，在全部KD患者中约15.0%～36.2%是不完全性KD[2]。由于不完全性KD诊断标准并不统一，因此易造成误诊和漏诊，不完全性KD成为儿科领域亟待解决的难题。对于确诊为不完全性KD的患者，建议立即给予大剂量IVIG静脉滴注，剂量为2 g/kg，连续使用3天；对于发热的患者，必要时口服小剂量阿司匹林(75～100 mg)可降低冠状动脉疾病的发生率[3]。若对IVIG不敏感或无效的患者，可考虑使用甲泼尼松龙5～10 g/kg静脉滴注，疗程1～3天[4]。该患者于治疗早期应用IVIG和糖皮质激素，病情控制稳定，由于无冠状动脉疾病发生，因此未服用阿司匹林。

HPS又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)，是一组免疫系统异常活化合并多脏器高炎症反应的综合征，分为原发性HPS和继发性HPS。原发性HPS多与遗传相关，而继发性HPS以疱疹病毒和EB病毒等感染最常见。HPS多表现为发热、脾脏增大、血细胞减少(至少粒细胞及巨噬细胞系减少)、高TG血症、低纤维蛋白原血症、骨髓噬血现象、血清铁蛋白增多、NK细胞活性减低及CD25升高等。而该患者除了高TG血症不完全符合外，其余各项指标分别能够与这些特点吻合。但并非所有患者在早期都会出现这些临床特点，因此，在一定程度上早期诊断较为困难。现阶段我们针对HPS治疗是基于HLH-1994及HLH-2004方案。HLH-1994方案包括诱导治疗、维持治疗和造血干细胞移植。诱导治疗时间为8周，多是应用地塞米松(DEX)和依托泊苷(VP-16)两种药物，以期达到完全缓解，再联合环孢素A进行持续治疗直至骨髓移植。而HLH-2004方案是将环孢素A提前至诱导期与VP-16同时使用[5]，以便能够提高HPS的缓解率，为骨髓移植奠定基础。有研究认为对于症状较轻的患者早期可以选择糖皮质激素或免疫球蛋白治疗，也有研究证实大剂量甲基强的松龙在治疗HPS方面具有较高的安全性[6]。总之，治疗HPS的关键在于积极控制高炎症因子所致的细胞因子风暴，避免造成多系统损害。该患者病情得到控制，与早期诊断及有效抗炎治疗密切相关。

综上，对于青少年KD合并HPS，早期使用IVIG及糖皮质激素在一定程度上可为患者后期治疗争取机会，但也要结合症状和原发疾病，尽早明确诊断从而制定具体可行的治疗方案。