唾液腺癌靶向治疗的研究

阮泓寅 孙斌

摘要：唾液腺癌（SGC）是头颈部恶性肿瘤，异质性高，组织病理类型多样，使其成为复杂的头颈病疾病之一。复发和远处转移是肿瘤预后不良的因素之一，针对SGC患者的靶向治疗可显著改善患者的预后。不同组织学类型存在特异性融合基因或广泛的基因突变，寻找适当的靶点是唾液腺恶性肿瘤靶向治疗面临的挑战和机遇。本文就SGC组织学亚型中粘液表皮样癌、腺样囊性癌、涎腺分泌癌、腺泡细胞癌、多形性腺瘤恶变、唾液腺导管癌、未分类腺癌、恶性混合瘤的靶向治疗现状作一综述，以期为临床治疗提供参考。

关键词：唾液腺;恶性肿瘤;靶向治疗;融合基因

中图分类号：R739.87                                文献标识码：A                                DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.13.011

文章编号：1006-1959（2020）13-0038-05

Study on Targeted Therapy of Salivary-gland Carcinoma

RUAN Hong-yin1，SUN Bin2

（1.Medical College，Shihezi University，Shihezi 832003，Xinjiang，China;

2.Department of Stomatology，the First Affiliated Hospital of Shihezi University，Shihezi 832008，Xinjiang，China）

Abstract：Salivary-gland carcinoma（SGC） is a malignant tumor of the head and neck， with high heterogeneity and diverse histopathological types， making it one of the complicated head and neck diseases. Recurrence and distant metastasis are one of the factors of poor tumor prognosis. Targeted therapy for SGC patients can significantly improve the prognosis of patients. Different histological types have specific fusion genes or extensive gene mutations. Finding appropriate targets is the challenge and opportunity for salivary-gland carcinoma targeted therapy. This article focuses on the targeting of mucoepidermoid carcinoma， adenoid cystic carcinoma， salivary gland secretory carcinoma， acinar cell carcinoma， pleomorphic adenoma malignant transformation， salivary duct carcinoma， unclassified adenocarcinoma， and malignant mixed tumor the current status of treatment is reviewed to provide a reference for clinical treatment.

Key words：Salivary gland;Malignant tumor;Targeted therapy;Fusion gene

唾液腺癌（salivary-gland carcinoma，SGC）是一組异质性高、少发性的头颈部恶性肿瘤。世界卫生组织（WHO）发布最新版《头颈部肿瘤分类指南》中将SGC分为22个组织病理学亚型[1]，使得每一亚型患者更为少见。不同的亚型临床表现各异，且识别和区分肿瘤的组织病理亚型非常困难，使得SGC成为复杂的头颈部疾病之一。病灶局限的患者手术切除或辅以术后放疗是治疗SGC的主要措施。对于局部复发或发生远处转移的患者，由于不良预后需进行全身治疗。据报道[2]，远处转移的患者生存中位数仅为15个月，1、3和5年的总生存率分别为54.5%、28.4%和14.8%。SGC临床病理特征的多样性使得正确地病理分型对制定临床治疗方案非常重要。SGC低发病率和广泛的异质性阻碍了大规模临床前瞻性研究的病例募集，使得各亚型的危险因子同质性的队列分析变得困难，因而SGC靶向药物的临床研究也就非常有限，针对复发或转移的SGC的新的治疗策略尚在探索中。肿瘤基因图谱研究发现不同组织学亚型标志性靶基因异常表达呈增加趋势，提示针对复发或转移的SGC患者靶向治疗是常规治疗的重要补充治疗措施。本文就SGC组织学亚型中粘液表皮样癌、腺样囊性癌、涎腺分泌癌、腺泡细胞癌、多形性腺瘤恶变、唾液腺导管癌、未分类腺癌、恶性混合瘤的靶向治疗现状作一综述，以期为临床治疗提供参考。

1粘液表皮样癌

粘液表皮样癌（MEC）是SGC最常见的组织学类型，近30%起源于小唾液腺，26%～47%来源于大唾液腺。MEC预后较好，5年总生存率达到75.2%（95%CI：73.8%～76.7%）。有研究表明[3]，MEC预后取决于肿瘤病理分期分级，对于高危患者，5年生存率下降至48.5%（95%CI：45.4%～51.9%），N2期患者5年生存率则降至39.4%（95%CI：34.3%～45.2%）。尽管晚期MEC有远处转移倾向，有研究显示[4]，仅3.2%晚期患者发生了远处转移，且10年内发生远处转移风险为16%。

Seethala RR等[5]研究显示，在38%～82%的MEC患者中发现MAML2基因发生融合。大多数MEC患者MAML2基因与CRCT1基因融合产生t（11;19）（q21;p13）易位染色体，少数患者的MAML2基因与CRTC3基因融合产生t（11;15）（q21;q26）易位染色体。MAML2基因重排在MEC患者中具有高度特异性，可用来诊断组织病理学不典型的病例。CRTC1-MAML2基因融合会导致下游产物内皮细胞生长因子受体（EGFR）配体双调蛋白（AREG）表达增加，促进肿瘤生长。Li S等[6]研究显示，46%的MEC患者EGFR过度表达，使得EGFR抑制剂成为靶向治疗的潜在靶点。目前仅有少数案例报道认为EGFR抑制剂（西妥昔单抗、吉替尼、埃罗替尼）单一治疗或联合放、化疗治疗MEC效果满意。总之，EGFR抑制剂治疗MEC的临床获益证据不足，尚待进一步研究。临床前期研究认为CRTC1-MAML2融合基因是MEC肿瘤通过AREG-EGFR通路生长的关键，因此针对高度特异性的基因重排采用EGFR抑制治疗具有发展前景。

2腺样囊性癌

腺样囊性癌（AdCC）是最常见易于远处转移的组织学亚型，占SGC近25%。头颈部AdCC患者中近42%将会发生远处转移，主要發生在确诊后的5年内，肺部是常见的转移部位。远处转移患者中位生存率为14～36个月，仅有肺部转移灶的生存中位数相对较长，为25～36个月。生长方式（结节样、筛孔样、小管样）和肿瘤分子学特性是评价预后的重要因子。

有研究显示[7]，达沙替尼可使50%的进展阶段患者进入稳定状态，但KIT阳性的AdCC患者对达沙替尼部分应答率不足2.5%。支旺等[8]研究显示，与正常唾液腺组织比较，AdCC患者血管内皮生长因子（VEGF）表达显著升高（P<0.05），提示抗-EGFR是另一种治疗的可能靶点。王蕊等[9]研究显示，76%的AdCC患者VEGF表达阳性，VEGF抑制剂可能是下一个治疗的靶点。Agulnik M等[10]将拉帕替尼治疗EGFR阳性、进展期AdCC患者作为研究对象，结果显示有79%患者病情获得稳定，但未出现满意的疗效。有报道称[11]，乐伐替尼（广泛酪氨酸激酶抑制剂）治疗进展期的AdCC患者总应答率仅为15.6%，但75%患者病情得到稳定。该类药物的临床试验已经展开，但结果有限。

AdCC基因总体变异率低，主要发生在MYB，MYBL1或NFIB基因，其中MYB-NFIB基因融合多见，而MYBL1-NFIB融合发生较少。MYB/MYBL1基因过度表达被认为是AdCC的驱动因素，MYB-NFIB转位的AdCC细胞培养研究显示[12]，活化的IGF1R、INSR、MET和EGFR促细胞增殖效应可被西林替尼（IGF1R抑制剂）、克唑替尼（ALK和MET抑制剂）和吉替尼（EGFR抑制剂）等靶腺药物协同抑制，抑制IGFR1R也是下调MYB-NFIB的关键。因此，新的可行治疗策略应包括多基因靶点协同或特异性锚定AdCC肿瘤的融合基因MYB-NFIB下调位点。Andersson MK等[13]研究认为，西林替尼单药治疗并不能抑制AdCC肿瘤的生长。因此，IGF1R单克隆抗体靶向药物未获得批准。

NOTCH1是NOTCH受体家族成员中最易被检测到的受体，其通路的活化在AdCC的发生发展过程中起着促进作用，常提示预后不佳。在NOTCH1野生型肿瘤中，免疫组化显示NOTCH1细胞内结构域（NICD）阳性表达率为49%，提示野生型肿瘤中存在NOTCH1通路的活化，这种活化可能与MYB-NFIB基因融合有关。Ferrarotto R等[14]发现，14%的AdCC患者中发现一种NOTCH1活化型突变，具有这种突变的肿瘤NICD免疫组化均呈阳性。NOTCH1通路是治疗AdCC的可能靶点，但到目前为止应用NOTCH1抑制剂治疗AdCC的临床资料仍然缺乏。曲妥珠单抗（NOTCH1抑制剂）的Ⅰ期临床研究显示[15]，12例AdCC患者中2例呈部分应答，3例病情稳定。另一种NOTCH1抑制剂-克雷司他的Ⅰ期拓展队列研究显示，22例AdCC患者中NICD阳性占64%，基因突变情况未明，经2个疗程推荐剂量治疗后，病情稳定率达68%，中位无进展生存时间为5.3月[16]。在异种移植的大鼠模型研究中，将NOTCH野生型肿瘤的NOTCH通路激活后暴露在NOTCH1抑制剂中，肿瘤的生长并未得到抑制[14]。除了上述的靶点药物外，跨膜糖蛋白-前列腺素特异性膜抗原（PSMA）也在AdCC中表达，放射物质标记的PSMA配体可用于正电子成像扫描（PET）对AdCC患者诊断。用镥标记的PSMA配体治疗AdCC患者，可能获得与治疗前列腺癌相似的益处，可能成为另一个治疗AdCC的靶点[17]。

总之，探寻AdCC潜在的靶点突变，靶向药物治疗的策略是可行的选择。尽管缺乏2期临床证据，临床前期证据显示针对IGF1R的靶向药单用或联合MET或EGFR抑制剂使得MYB-NFIB基因融合阳性的大多数患者获益。同177镥-PSMA治疗相似，NOTCH抑制剂针对NOTCH通路激活的AdCC患者治疗可能是未来的方向。

3涎腺分泌癌

涎腺分泌癌（SC）是一惰性生长、预后良好的腮腺肿瘤，局部复发或远处转移非常罕见。SC标志基因ETV6与NTRK3基因融合，产生t（12;5）（p13;q25）转位基因，融合基因ETV6-MET、ETV6-RET等也见于SC患者中[18]。NTRK融合基因是否出现在SGC其他亚型中目前仍不清楚。NTRK融合基因被认为是肿瘤生长驱动因子，因此针对ETV6-NTRK3融合基因的治疗是SC靶向治疗的策略[19]。NTRK抑制剂（拉罗替尼、恩替替尼、瑞波替尼）治疗NTRK融合基因阳性SC患者（尤其是晚期SC患者）有效性临床证据正在不断积累中，是未来理想的靶向选择。

4腺泡细胞癌

腺泡细胞癌（ACC）约占总SGC的10%，主要来源于大唾液腺，78.2%的患者在早期阶段就被发现，发现时发生转移者不足1%，预后较好，即使是4期肿瘤（包括远处转移）的患者，20年的带瘤生存率为64.3%[20]。Andreasen S等[21]研究显示，4%腺泡细胞癌患者发现MSANTD3-HTN3基因融合。这种融合基因与肿瘤发生之间关联性尚不清楚，目前尚没有证据显示MSANTD3基因过表达可促进细胞的增殖。因此，这种融合基因编码的蛋白质是否成为有价值的治疗靶点目前有待商榷，目前也无此类药物可供选择。NTRK融合基因见于涎腺分泌癌。涎腺分泌癌常被错误地归类于ACC[22]，因此对于那些需要全身治疗的ACC个案患者，建议行NTRK融合基因分析。

5多形性腺瘤恶变

多形性腺瘤（PA）是WHO将头颈部肿瘤按组织病理学类型重新归类而提出的一种SGC新亚型，主要起源于小唾液腺（包括多形性低恶性腺瘤和筛状腺癌），是SGC第2大类型。PAC是一种临界瘤，如多形性低恶性腺瘤5年和10年的带瘤生存率分别达到98.6%和96.5%，且发生远处转移率仅为4.3%[23]。70%PAC患者存在高度特异性PRKD1p.E710D基因活化性突变，这种突变在其他类型肿瘤中未发现[24]。目前针对其突变的靶向治疗药物尚未开发。在极少数需要全身治疗的进展性PAC患者，基因图谱并不能提供理想的靶向治疗策略。

6唾液腺导管癌

唾液腺导管癌（SDC）是一类具有侵袭性的SGC亚型，占总SGC约4%～10%，3、5、10年总生存率较低，分别为70.5%（95%CI：61.4%～77.8%）、43%（95%CI：33%～53%）、26%（95%CI：15%～37%）[25，26]。即使患者获得及时治疗，仍有54%的患者出现局部复发或远处转移[26]。肺部和骨骼是常见的转移部位，脑转移也较为常见。鉴于其不良预后和易于远处转移，SDC患者在常规治疗的同时需要辅以靶向治疗。

雄激素受体（AR）和人表皮细胞生长因子受体2（HER2）常在SDC中表达，阳性率分别为78%～96%和29%～46%[25，27]，因此针对AR和/或HER2的靶点是靶向治疗主要研究方向。Fushimi C等[28]应用醋酸亮丙瑞林联合比卡鲁胺雄激素联合治疗（CAB）疗效的前瞻性研究2期临床结果显示，34例SDC受试者中部分缓解或完全缓解率达41.7%，病情稳定率达44.4%。对于AR阳性的SDC患者，CAB在姑息治疗中起着重要的作用，另外去势治疗也是很好的辅助治疗措施。van Boxtel W等[29]研究表明，AR阳性的SDC4a期患者辅以去势治疗能显著延长3年的带瘤生存率（48.2%，95%CI：14.0%～82.4%），对照组仅为27.7%（95%CI：18.5%～36.9%）。

Takahashi H等[30]研究表明，曲妥珠單抗（HER2靶点药物）联合紫杉烷类化疗药物治疗SDC患者的总缓解率达70.2%，总生存中位数为39.7个月。因此，疾病进展期可用抗体药物复合物（如曲妥珠单抗-鞣花碱）代替曲妥珠单抗以取得满意疗效。紫杉碱/曲妥珠单抗方案中加入培妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌患者也可取得良好治疗疗效，这种三联疗法也值得在SDC治疗中进行探讨。但对于HER2和AR共表达的患者，其具体何种靶点治疗方案更好目前尚不清楚。然而在病变较广范或进展迅速的患者中，针对HER2靶点治疗优先需选择去势治疗。

除AR和HER2外，SDC中存在广泛的低频突变基因谱系，包括TP53（53%～68%）、PIK3CA（18%～26%）、HRAS（16%～23%）、BRAF（4%）和AKT1（1.5%）基因[31]。针对这些基因位点的靶向治疗的临床资料目前非常缺乏。与PSMA配体在AdCC高摄取率相比，SDC也具有一定程度PSMA配体摄取能力[16]。这一特性可能为某些SDC患者提供一种新的可能有效的治疗策略，如经去势或HER2靶向治疗无应答或治疗后恶化的患者。

总之，SDC可用于靶腺治疗的基因位点较多，了解肿瘤相关的受体的表达、基因组学和肿瘤生长途径的改变等基因特性，是改变晚期局性或远处转移的SDC不良预后的关键。

7未分类腺癌

未分类腺癌是一类不能归类的恶性肿瘤，占SGC的17.8%以下。21%未分类腺癌患者AR和HER2呈双阳表达，早期常将其错误地归类于SDC[32]，因此对于AR阳性或HER2阳性的患者进行去势治疗或抗HER2治疗均是一种可能靶点选择。已有研究表明[19]，未分类腺癌存在广泛的基因组学改变，包括PI3K途径（36.5%）、细胞周期依赖性激酶（34.6%）和RAS家族（17.3%）等基因改变。针对未分类腺癌的靶向治疗仅存在个案报道，目前系统性研究证据几乎没有。

8恶性混合瘤

恶性混合瘤（CXPA）是多种亚型混合的实体肿瘤，占SGC的5%～15%，包括未分类型、AdCC、MEC、或SDC及其他低发类型的混合，5年生存率受多种因素的影响，大多为25%～75%[33]。WHO新版指南强调CXPA癌构成亚型的分析非常重要，CXPA患者存在HMGA2融合基因，约86%的患者存在PLAG1基因与其多个伴侣基因之间发生重排[34]。这些基因位点的改变对肿瘤的诊断有重要价值，但是否可作为治疗的靶点目前尚无可支持的临床资料。CXPA的异质性还表现在多种生长因子及受体的表达，如FGF（R）-2、TGFβ-1、TGFα、HGF-A、c-MET、IGFR-1、EGFR和HER2等，这些均为靶向治疗提供潜在的切入点，故充分阐明CXPA的癌细胞组织学类型对患者是否得到适当的靶向治疗至关重要。

此外，有些SGC的组织学类型（如透明细胞癌、基底细胞腺癌、导管内癌、肌皮癌等）非常罕见，因其较低的转移率和复发率一般情况下无需通过基因检测来定型，也无需靶向治疗。

9總结

SGC是一类少发性、异质性高的恶性肿瘤，其多数亚型的组织病理学特征存在重叠，因此正确的病理学诊断是全身治疗方案选择的关键。AdCC和SDC是SGC最易复发或发生远处转移的组织学类型，针对其复发或转移的靶向治疗临床研究相对充分，目前已有相对有效的治疗方案可供选择。PA是SGC第2大好发组织学类型，因其预后较好、发生远处转移率低，目前尚无针对PA的全身治疗临床性研究。CXPA组织表达多种生长因子及其受体，故充分阐明肿瘤实体所有组织细胞病理学形态是患者能否得到及时有效靶向治疗的关键。那些预后较好且发生率低的亚型SGC（如ACC、SC等），针对其特定的突变基因的靶向研究因病例不足缺乏系统性研究。未来的理论研究领域或临床实践中，SGC肿瘤基因图谱特征性标化将是优化SGC靶向治疗方案非常有价值的工具。

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收稿日期：2020-05-25;修回日期：2020-06-08

編辑/杜帆

作者简介：阮泓寅（1998.4-），男，安徽合肥人，本科

通讯作者：孙斌（1973.11-），男，新疆石河子人，硕士，副主任医师，主要从事口腔肿瘤的中西医诊疗工作