低T3综合征对心力衰竭患者预后影响的Meta分析

侯丹华，安嬿，范秀珍

心力衰竭（心衰）是由多种原因导致心脏结构和/或功能异常改变，使心室收缩和/或舒张功能发生障碍，从而引起的一组临床综合征，是各种心脏疾病的终末阶段[1]。心衰患者伴广泛的神经内分泌系统变化，血清甲状腺激素水平变化明显，常合并低T3综合征[2]。低T3综合征（LT3S）又称非甲状腺病态综合征（NTIS）或甲状腺功能正常病态综合征（ESS），其特征为三碘甲状腺原氨酸（T3）降低，或T3和甲状腺素（T4）降低，促甲状腺激素（TSH）正常或降低[3]。随着心功能不全严重程度的加重，心衰患者血清T3和游离三碘甲状腺原氨酸（fT3）水平越低[4]，而fT3水平降低是老年心衰患者死亡的重要预测因子[5]。除此之外，研究发现急性心肌梗死伴低T3综合征的患者在住院期间充血性心衰、心源性休克和死亡的发生率均显著高于甲状腺功能正常组[6]。尽管目前已有研究关注低T3综合征对心衰患者结局或预后的影响，但是仍然缺乏该方面的强有力证据。因此，本研究通过系统性评价和Meta分析，定量地评价LT3S对心衰患者死亡结局的影响，以期为临床实践提供证据参考。

1 资料与方法

1.1 纳入排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究类型为队列研究，包括前瞻性队列研究和回顾性队列研究；②研究对象为心衰患者，年龄≥18岁；③暴露组为合并低T3综合征的心衰患者，非暴露组为甲状腺功能正常的心衰患者；④随访时间≥3个月；⑤结局指标为全因死亡或心血管死亡；⑥公开发表的中英文文献。

1.1.2 排除标准 ①病例报告、综述、系统评价和会议摘要；②未能获取原始数据或随访时间不明确的研究。对于重复发表的研究只纳入信息最多的研究。

1.2 文献检索策略 计算机检索中文数据库包括中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库，英文数据库包括Web of Science、EMbase、PubMed数据库，检索时限为建库至2019年3月。中文检索词包括低T3综合征（症）、非甲状腺病态综合征（症）、正常甲状腺病态综合征（症）、三碘甲状腺原氨酸、心衰或心力衰竭、住院或入院、死亡或病死、预后或结局。英文检索词包括Low T3 syndrome，nonthyroid illness syndrome，euthyroid sick syndrome，trriodothyronine，heart failure or cardiac failure，mortality or death，admission or hospitalization or hospitalised，prognosis or outcome。

1.3 文献资料的提取 由两名研究者对纳入文献资料进行提取，意见不一致时通过讨论或第三方协商解决。资料提取内容包括：①纳入文献的基本信息包括第一作者姓名、发表年份、发表杂志；②研究对象的基线特征（包括年龄、心衰表型等）和暴露的定义；③随访时间和结局指标。

1.4 研究的质量评价 由两名研究者对纳入研究进行质量评价，意见不一致时通过讨论或第三方协商解决。采用Newcastle-Ottawa scale（NOS）[7]评价量表对纳入文献进行质量评价，从暴露的选择、可比性和结局事件的评估及随访完整性等方面对文献进行评价。

1.5 统计分析 采用RevMan 5.3软件和Stata 14.0 软件进行统计分析，计数资料采用相对危险度（RR）及其95%的置信区间（95%CI）为效应分析统计量。纳入研究的异质性分析采用卡方检验，同时结合I2定量判断异质性的大小[8]。若各研究结果间无统计学异质性（P＞0.1，I2＜50%）则选择固定效应模型进行分析，若存在异质性（P＜0.1，I2≥50%）则选择随机效应模型进行分析，并通过亚组分析和敏感性分析判断可能的异质性来源。

2 结果

2.1 文献筛选结果 通过计算机检索共获得文献2467篇，其中中文文献1476篇，英文文献991篇。通过Note Express软件去除重复文献1424篇，认真阅读题目、摘要和全文筛选后，最终共纳入文献7篇，纳入心衰患者1832例（低T3综合征组360例，正常甲状腺组1472例）。在心衰患者中，低T3综合征的患病率为25.0%，95%CI：10.2%～39.7%，文献筛选流程见图1。

2.2 纳入文献的基本特征及质量评价 在最终纳入文献中，5篇文献结局包含全因死亡[9-13]，3篇结局包含心血管死亡[12,14,15]。纳入研究的基本特征及质量评价结果见表1。

图1 文献筛选流程

2.3 Meta分析结果

2.3.1 全因死亡 5项研究对全因死亡结果进行了描述，将结果进行合并，分析低T3综合征对心衰患者全因死亡结局的影响。先采用固定效应模型进行分析（I2=59.0%，P=0.04），认为多个研究存在异质性，故选用随机效应模型进行分析。结果显示，与正常甲状腺组相比，低T3综合征是心衰患者全因死亡的风险因素（RR=1.82，95%CI：1.12～2.97，P=0.02）（图2）。通过敏感性分析，逐一删除文献，发现剔除Anna Frey（2012）研究后，95%CI发生变化（图3），且剔除该研究后进行Meta分析显示研究异质性为I2=0%，P=0.577，提示该研究可能导致结果出现异质性。

2.3.2 亚组分析 按照不同随访时间进行亚组分析，结果显示各组异质性分别为：随访≥2年（I2=0%，P=0.55），随访＜2年（I2=66%，P=0.05）。采用随机效应模型进行分析的结果表明：随访时间≥2年时，低T3综合征是心衰患者全因死亡的风险因素（RR=2.03，95%CI：1.45～2.84，P＜0.0001）；随访时间＜2年时，低T3综合征对患者全因死亡的影响不显著（RR=2.13，95%CI：0.69～6.58，P=0.19）（图4）。

表1 纳入研究的基本特征及质量评价

图2 低T3综合征对心衰患者全因死亡风险的Meta分析

图3 敏感性分析

按照患者特征进行亚组分析，结果显示各组异质性分别为：急性心衰（I2=0%，P=0.54），心衰未分类组（I2=0%，P=0.55）。采用随机效应模型进行分析的结果表明：低T3综合征是急性心衰（RR=3.94，95%CI：1.40～11.04，P=0.009）和未分类心衰（RR=2.03，95%CI：1.45～2.84，P＜0.0001）患者全因死亡的风险因素的风险比局有统计学差异；而低T3综合征对慢性心衰患者的全因死亡结局无影响（RR=1.03，95%CI：0.66～1.61，P=0.89）（图5）。

2.3.3 心血管死亡 3项研究对患者心血管死亡结局进行了描述，将结果进行合并，分析低T3综合征对患者心血管死亡结局的影响。采用固定效应模型进行分析发现各研究不存在异质性（I2= 0%，P=0.48）。Meta分析结果显示：低T3综合征是心衰患者心血管死亡的风险因素（RR=2.13，95%CI：1.43～3.18，P=0.0002）（图6）。

图4 低T3综合征对心衰患者全因死亡风险影响：不同随访时间的亚组分析

3 讨论

图5 低T3综合征对心衰患者全因死亡风险的影响基于不同心衰类型患者的亚组分析的森林图

图6 低T3综合征对心衰患者心血管死亡风险影响的森林图

本Meta分析表明，低T3综合征与心衰患者尤其是急性心衰患者的全因死亡显著相关，而对于慢性心衰患者全因死亡的预测由于文献较少，结果仍有待验证。除此之外，随访时间也可能干扰低T3综合征对心衰患者结局的影响，当随访时间≥2年时，低T3综合征对心衰患者全因死亡结局的影响变得显著。另外，低T3综合征也是心衰患者心血管死亡的预测因素。

本研究中，心衰患者低T3综合征的患病率为25.0%，95%CI：10.2%～39.7%。以往的Meta分析显示，在心脏疾病患者中，低T3综合征的患病率约为21.7%，且心衰患者中该患病率最高，约为24.5%[16]，与本研究结果较为相近。心衰患者血清T3水平的下降与心衰严重程度相关[17]，随着心功能的下降，心衰患者发生低T3综合征的几率会增加[18]。心衰发生时，促甲状腺激素活动的抑制、机体高代谢状态、蛋白质合成的减少、T4向T3的转化障碍等原因均可能导致低T3综合征的发生[19,20]。

心衰患者甲状腺激素的变化，尤其是T3和fT3水平的变化，与患者疾病预后相关[21]，以往研究表明T3水平是扩张型心肌病患者全因和心血管死亡的独立预测因子[22]。在一篇关于急性心衰患者的研究中，低T3水平不仅是患者住院时间延长的有力预测因素，同时也与患者不良结局有关[23]，合并低T3综合征的心衰患者有着较高的心血管和全因死亡率[24]。除此之外，低T3水平也是心脏疾病患者不良预后的独立预测指标[25]，例如低T3综合征可以预测肺动脉高压患者出院后的死亡结局[26]。以往的Meta分析表明，低T3综合征是心脏疾病患者全因死亡和心血管死亡的独立风险因素[16]。甲状腺代谢改变可能直接参与了心衰的进展，甲状腺状况关系着心率、心输出量和全身血管阻力等心脏功能，因此低fT3水平本身可能与心脏功能的下降相关[27]。另外，fT3水平的降低可能导致线粒体酶对葡萄糖、乳酸和游离脂肪酸的利用发生障碍，从而使得心肌细胞能量利用效率减低，最终造成心脏整体功能失调和疾病病死率增加[28]。

以往的一篇随机对照实验发现，三碘甲状腺原氨酸替代治疗可以降低血浆醛固酮、N-末端脑钠肽前体水平，从而引起心脏和神经内分泌的重置，使得左心室每搏输出量改善以及神经内分泌谱失活[29]。在老年难治性心力衰竭合并正常甲状腺病态综合征的治疗中，短期应用小剂量甲状腺激素可以改善患者心功能，提高治疗效果[30]。另外，常规治疗联合甲状腺激素可以更好的改善心衰伴低T3综合征患者的心脏功能[19]。在高龄老年心衰合并亚临床甲减的患者治疗中，给予小剂量甲状腺素替代治疗可以改善心肌重构，提高运动耐力[31]。但由于甲状腺激素对心肌的正性肌力、正性频率作用，可能导致心脏做功增加[31]，对于心衰患者合并低T3综合征时是否需要增加甲状腺激素治疗，应当引起重视。

本研究存在以下局限性：①纳入文献数量较少，部分亚组文献数量少，可能影响结果的推广性；②纳入的研究对象均为住院心衰患者，且研究的随访时间不一致，可能导致偏倚。③纳入对象的年龄、性别等基线特征较为复杂，由于数据有限未能进行亚组分析；但本研究对患者疾病类型进行了分析，发现了可能的异质性的来源；④敏感性分析中，有一篇研究导致了结果异质性增加，可能原因是该研究中低T3综合征组与正常甲状腺组样本量差异较大，建议未来研究选择合适的样本量进行分析。

4 结论

低T3综合征在心衰患者中比较常见，不容忽视。低T3综合征是心衰患者全因死亡和心血管死亡的预测因素，可以帮助判断心衰患者的预后。另外，心衰患者表型不同，低T3综合征对其预后的影响程度也可能会发生变化。