益气化痰法对非酒精性脂肪性肝病患者肝功能、血脂及炎症因子的影响

孙玉霞，文黛薇，李燕辉，陆品刚，包仲明

（梧州市中医医院，广西 梧州 543002）

非酒精性肝病与肥胖、2型糖尿病、血脂异常、代谢综合征等危险因素相关，并且存在明显的地域差异［1］。近年来，随着肥胖、胰岛素抵抗、代谢综合征和糖尿病等相关疾病发病率的增加，非酒精性肝病在全球肝病患者和普通人群中的患病率正在逐年上升［2］。根据报道，中国的脂肪肝（fatty liver disease，FLD）患病率在过去的二十年间大约增加了1倍，其中非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver dis⁃ease，NAFLD）平均发病率为15.0%，已成为中国常见的慢性肝脏疾病［1］。

非酒精性脂肪性肝病定义为存在肝细胞脂肪变性的影像学或组织学依据，并能除外过量饮酒、药物或遗传性疾病等可导致肝脂肪变的其他病因，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征。目前NAFLD发病机制尚不明确，西医治疗主要以生活干预及纠正代谢紊乱为主。临床上对其尚无理想的药物治疗措施。中医药治疗NAFLD在临床上已取得了良好的疗效［3-4］。本研究运用益气化痰法治疗NAFLD患者，观察其改善肝功能、纠正脂类物质代谢的紊乱、减少肝组织炎症反应等方面的作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2018年1月至12月在我院消化内科就诊的非酒精性脂肪性肝病患者，按照纳入标准及排除标准的要求，共收集126例。按随机数表法分为两组，各63例。试验结束后，共有1例患者脱落，为对照组的1例患者，由于失访而脱落，最终病例为125例。其中治疗组63例，对照组62例。两组年龄、病程、体质量指数（BMI）等比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组一般资料比较 （±s）

表1 两组一般资料比较 （±s）

组 别n 年龄（岁）女病程（年）BMI（kg/m2）治疗组对照组63 62性别（例）男40 35 23 27 40.29±10.09 39.27±10.83 4.79±2.31 5.21±2.67 27.00±1.68 27.18±1.98

1.2 诊断标准 参照2010年中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组修订的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》［5］。NAFLD患者诊断需符合以下3项：①无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周<140 g，女性每周<70 g；②除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病；③肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。鉴于肝组织学诊断难以获得，NAFLD可定义为：①肝脏影像学的表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且无其他原因可供解释；②有代谢综合征相关组分的患者出现不明原因的血清ALT和（或）AST、GGT持续增高半年以上，减肥和改善胰岛素抵抗后，异常酶谱和影像学脂肪肝改善甚至恢复正常者可明确NAFLD的诊断。

1.3 纳入标准 ①符合参考中华中医药学会脾胃病分会颁布的《非酒精性脂肪性肝病中医诊疗专家共识意见（2017）》的“湿浊内停证”诊断标准［6］：右胁肋胀满，形体肥胖，周身困重，倦怠，胸脘痞闷，头晕，恶心，舌淡红、苔白腻，脉弦滑。②年龄18～65岁，性别不限，病程长短不限。③患者志愿入组，签订知情同意书，知情同意过程符合药物临床试验质量管理规范（GCP）的规定。

1.4 排除标准 ①合并有心、脑、肾等重要脏器以及呼吸血液、免疫等其他系统严重疾病；②妊娠期、哺乳期妇女；③盲、聋、哑、智力障碍、精神障碍、肢体残疾等不能耐受本试验或数据采集可能受影响的患者；④因工作经常变动等因素易造成失访的患者。

2 方法

2.1 研究方法 本科室设立临床试验小组研究试验。①采用随机数字表法对患者进行分组。②对临床医师及患者设盲。双方对随机方案的具体情况均不知晓，两组药物外观一致，药品外包装一致，临床医师及患者无法区分患者加入哪一组进行治疗。③试验进行过程中出现严重不良事件需要紧急破盲时，由临床试验小组组长及数据管理负责人共同破盲，破盲仅打开不良事件患者的实际治疗药物及相关资料，并不影响其他入组患者试验的进行。④另设小组成员对两组患者进行健康宣教并随访3个月，连续每周随访监督患者不良生活方式和行为，分别在治疗前及治疗3个月后收集检测结果及保存。

2.2 生活方式干预 两组均采用相同的控制饮食加中等量有氧运动等生活方式干预。对于两组中的患者均进行热量限制，每日热能摄入需要减少2 092～4 184 kJ（500～1 000 kcal）；改变饮食结构，予以低糖低脂饮食并增加膳食纤维的摄入；中等量的有氧运动为每周4次以上，累计锻炼时间不少于150 min。

2.3 药物制备 两组药物均由本院中药房进行煎煮，并进行包装，确保两组药物颜色，口味及包装一致。①治疗组：予以益气化痰的温胆汤加减治疗。方药组成：党参30 g，茯苓15 g，竹茹10 g，麸炒枳壳10 g，化橘红 6 g，法半夏10 g，五指毛桃20 g，丹参6 g，炙甘草6 g。中药每日1剂，水煎服。②对照组：予以安慰剂治疗。使用治疗组药物剂量的1/30配以不同比例焦糖色素粉与调味剂制成，使其与治疗组药剂口味及颜色一致。两组疗程均为3个月。

2.4 观察指标 检测两组患者治疗前及治疗3个月后肝功能、血脂、血清炎症因子的变化，分别于清晨抽取患者空腹静脉血6 ml进行检测，肝功能、血脂采用全自动分析仪测定，血清IL-6和TNF-α指标采用酶联免吸附法测定。

2.5 统计学方法 采用SPSS 22.0进行统计分析。正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，组间计量资料比较采用独立样本t检验，组内治疗前后计量资料比较采用配对样本t检验；计数资料采用频数、百分率或构成比进行描述，采用χ2检验;检验水准 α=0.05。

3 结 果

3.1 两组治疗前后肝功能指标比较 治疗前两组血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和γ-谷氨酰转肽酶（GGT）水平无显著差异（P>0.05）；治疗3个月后，两组血清ALT、AST和GGT水平较前均显著下降（P<0.05），且治疗组AST和GGT下降幅度较对照组更显著（P<0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后ALT、AST、GGT水平比较 （U/L，±s）

表2 两组治疗前后ALT、AST、GGT水平比较 （U/L，±s）

注：与本组治疗前比较，①P<0.05；与对照组治疗后比较，②P<0.05；表3、表4同

组 别治疗组63 n对照组GGT 54.79±9.80 39.42±5.26①②53.76±10.06 48.22±9.77①62时间点治疗前治疗后治疗前治疗后ALT 50.75±12.20 40.53±8.22①49.40±14.23 39.67±14.47①AST 45.35±9.85 31.63±7.06①②44.71±11.64 38.54±11.32①

3.2 两组治疗前后血脂指标比较 治疗前两组总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL）水平无显著差异（P>0.05）；治疗3个月后，两组血清TC、TG和LDL水平均较治疗前显著下降（P<0.05），且治疗组下降幅度较对照组更显著（P<0.05）；HDL与治疗前比较显著上升（P<0.05），且治疗组上升幅度明显大于对照组（P<0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后血脂水平比较 （mmol/L，±s）

表3 两组治疗前后血脂水平比较 （mmol/L，±s）

组 别治疗组n 63对照组62时间点治疗前治疗后治疗前治疗后TC 5.88±1.26 4.90±0.98①②5.84±1.32 5.74±1.32①TG 3.16±1.18 2.02±0.90①②3.13±1.17 2.48±1.05①HDL 1.05±0.25 2.03±0.06①②1.07±0.32 1.35±0.28①LDL 3.58±0.32 3.17±0.31①②3.59±0.38 3.35±0.38①

3.3 两组治疗前后血清IL-6和TNF-α水平比较 治疗前两组血清IL-6和TNF-α水平无显著差异（P>0.05）；治疗3个月后，两组血清IL-6和TNF-α水平均较治疗前显著下降（P<0.05），且治疗组下降幅度较对照组更显著（P<0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后IL-6、TNF-α水平比较 （±s）

表4 两组治疗前后IL-6、TNF-α水平比较 （±s）

组 别治疗组n 63对照组62时间点治疗前治疗后治疗前治疗后IL-6（pg/ml）19.72±2.63 15.19±2.25①②19.71±3.39 18.76±3.38①TNF-α（ng/L）27.14±3.02 20.38±2.93①②27.32±3.62 26.32±3.62①

4 讨论

非酒精性脂肪性肝病是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤［4］。ALT、AST等是反映肝实质损害的重要指标，血清ALT水平明显升高提示细胞发生坏死，AST持续升高提示肝实质损害严重，是肝细胞慢性化程度加重的标志。肝功能、血脂等指标可作为NAFLD临床疗效评价的重要依据。

坚持中等量的运动和饮食调整，对于非酒精性脂肪肝具有明显改善作用。据研究［7］，有氧运动及减少能量及胆固醇的摄入能明显降低TC、TC/HDL、TG及LDL水平。中等量的有氧运动相比于节食减重对非酒精性脂肪性肝病患者的改善作用更加明显，能明显降低血非酯化脂肪酸（FFA）水平及减少肝脏脂肪组织（VAT）面积［8］。运动还能减小脂肪细胞大小，降低脂质含量，增加线粒体蛋白［9］。在肝脏中，瘦素（Leptin）能间接影响肝脏Kupffe细胞诱导转化生长因子在肝星状细胞的增加，从而促进肝纤维化的发生［10］。脂联素（APN）可改善肝脂肪变性、炎症和肝纤维化［11］。研究表明，有效的运动能降低血清中瘦素并增加脂联素浓度，从而改善肝脂肪变性、炎症和肝纤维化［12］。因此，本研究在对照组及治疗组均使用控制饮食加中等量有氧运动作为基础治疗。

非酒精性脂肪性肝病患者常表现为胁肋胀闷、肝区不适等，根据其症状、病因病机，可归属为中医“ 胁 痛 ”“肝 癖 ”“ 肝 着 ”“ 积聚 ”“ 痰 浊 ”“ 湿 阻”等 范 畴 。其中湿浊内停证患者常表现为形体肥胖、右胁胀闷、周身困重。痰湿内停，困阻脾胃，脾胃运化失常，可见脘腹胀满、倦怠无力，食欲减退等不适。《石室秘录》曰：“肥人多痰，乃气虚也。虚则气不能营运，故痰生之。”阐明了肥胖是本虚标实，以气虚、阳虚为本，痰湿为标。《本草纲目·十剂》载：“风药可以胜湿，燥药可以除湿，淡药可以渗湿……湿而有热，苦寒之剂燥之；湿而有寒，辛热之剂燥之。”《证治汇补·湿症》说：“治湿不知理脾，非其治也。”湿邪困阻脾胃，湿从寒化，可伤及脾阳者，应以采用轻疏灵动方药治疗为主，使湿邪得以透达，再则可使脾运得以健旺，因此本研究采用益气化痰、健脾燥湿法治疗本病，并根据患者兼证，加减活血、解毒、疏肝、补肾等中药。现代研究表明［13］，采用补肾健脾化痰法能明显提高NAFLD患者APN水平，降低Leptin、白介素18（IL-18）及透明质酸（HA）、层黏蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、Ⅳ胶原（CⅣ）等肝纤维化指标水平，从而减少肝脏炎症，抑制肝细胞坏死和纤维化。采用益气化痰解毒中药还能抑制肝组织核因子-κB（NF-κB）活化，从而阻断NF-κB诱导纤维化因子、组织转谷氨酰胺酶等基因的表达这一重要过程，降低肿瘤坏死因子（TNF-α）、转化生长因子β1（TGF-β1）的含量，减轻TNF-α及TGF-β1等因子对肝细胞的破坏［14］。研究［15］还发现采用益气化痰方能够降低酒精性脂肪肝患者血清中TG、TC、LDL-C含量，抑制内脏脂肪中脂蛋白酯酶（LPL）mRNA和蛋白表达，减少脂肪囤积，并能抑制胰岛素抵抗［16］，降低ALT、γ-GT水平［17］，从而改善糖脂代谢紊乱及肝功能。

本研究采用益气化痰之温胆汤加减治疗NAFLD患者。温胆汤方中党参、茯苓、竹茹、麸炒枳壳、化橘红、法半夏、炙甘草等中药具有理气化痰、和胃利胆的功效，在温胆汤中加入五指毛桃健脾化湿、行气化痰、舒筋活络；丹参祛瘀止痛、活血通经、清心除烦。诸药合用，共奏益气化痰、健脾燥湿之效。本研究表明，采用益气化痰法，可降低TC、TG、LDL水平，升高HDL水平，改善脂质代谢、肝功能，减轻肝细胞炎症反应，从而有效治疗NAFLD，值得进一步研究和临床推广应用。