原发EGFR(19 del)和PIK3CA(Exon 2)共突变非小细胞肺癌1例报道并文献复习

李向敏，樊再雯，张兰兰

作者单位：1.075031 张家口，河北北方学院研究生学院临床医学系；2.100142 北京，空军特色医学中心肿瘤科

0 引言

PIK3CA是PI3Ks家族成员之一，作用于PI3KAKT-mTOR信号通路上，PIK3CA突变在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）中的发生率为2%～5%，鳞癌较腺癌更多见且PIK3CA的突变多发生在Exon 9和Exon 20[1-2]。在非小细胞肺癌中，PIK3CA突变发生在Exon 2的既往报道较少。PIK3CA突变可激活PI3K-AKT-mTOR信号通路，促进肿瘤细胞的生长[3]。PIK3CA突变基因与其他单独的致癌基因突变相比，可能具有较弱的独立致癌性，多与其他致癌基因突变共同存在，最多见的共突变伴侣为EGFR，其中EGFR Exon 21 L858R较EGFR Exon 19 del更多见[4]。我们在临床工作中发现了一例带有EGFR p.E746-A750del（Ex19）合并PIK3CA p.K111N（Ex2）突变的非小细胞肺癌罕见病例，总生存期为8月。

1 临床资料

患者女，54岁，无吸烟史，既往史无特殊。2017年8月因咳嗽在空军特色医学中心行胸部CT检查提示肺部占位性病变，进一步行PET-CT检查考虑右肺中叶支气管开口部位中央型肺癌伴全身多处转移瘤（右肺门及纵隔淋巴结、右肾、双侧髂骨、胸3椎体）。2017年9月7日行支气管镜检查，病理示：低分化腺癌，见图1A。免疫组织化学：TTF-1（+）、NapsinA（+）、P40（-）、CK5/6（灶状+）、NSE（-）、Ki-67（60%）、CK7（++）、CKpan（+），见图1B～I）。ARMS法基因检测：EGFR Exon 19缺失突变。于2017年9月14日和2017年10月5日行2周期贝伐珠单抗（400 mg,d1,Q21）+培美曲塞（0.8 g,d1,Q21）+顺铂（40 mg,d1～3,Q21）静脉滴注，2周期化疗疗效评估胸腹盆腔CT显示原有病灶稳定，右肺上叶、胸7椎体、双肾及左侧肾上腺新发转移灶，疗效评估：病情进展（progress disease,PD）。于2017年10月31日开始口服吉非替尼（250 mg,每日1次）联合贝伐珠单抗原剂量治疗，1月后胸腹盆腔CT检查右肺上叶病灶及右肺中叶病灶、双肾病灶、左肾上腺病灶略好转，胸6、胸9、腰1新发转移瘤，胸腔积液增多。患者病情并未得到控制，出现背部疼痛进行性加重，于2017年12月25日—2018年1月15日行肺门纵隔病灶、胸3、胸6、胸7、胸9、腰1椎体，双侧髂骨及右肾下极处病灶局部放疗。放疗后患者背部疼痛缓解，继续原剂量吉非替尼和贝伐珠单抗治疗。2018年2月27日行PET-CT检查：放疗区域肿瘤大部分受到明显抑制，但全身多处新发高代谢病灶，主要表现在颈6、颈7、胸2、胸4椎体及双侧附件，提示前期全身治疗效果欠佳。为寻找治疗突破口，取静脉血行二代基因测序，结果显示：EGFR p.E746-A750del（Ex19）和PIK-3CA p.K111N（Ex2）共突变，见表1。2018年3月对椎体新发病灶行局部放疗，并调整治疗方案为吉非替尼联合依维莫司（5 mg，每日1次）靶向治疗。3周后患者血小板低至22×109/L，考虑与依维莫司有关，停依维莫司，给患者对症升血小板治疗。患者自发病以来病情持续进展，对靶向治疗及化疗反应较差，为进一步明确PIK3CA突变出现时间，将患者患病初期支气管镜穿刺组织行二代基因测序，结果证实为原发EGFR p.E746-A750del（Ex19）及PIK3CA p.K111N（Ex2）共突变，见表1。患者于2018年5月7日因肺部恶性肿瘤死亡。

2 讨论

NSCLC的发生发展是一个相当复杂的过程，其中包括多种信号分子的参与，如EGFR、ALK、MET、HER2等。近年来，PI3K-AKT-mTOR信号通路在NSCLC的研究中受到充分关注，其激活可调节细胞增殖、抑制凋亡、促进肿瘤血管形成及肿瘤侵袭[5]，PIK3CA突变是PI3K家族中唯一的肿瘤特异性突变[6]。PIK3CA突变频率较高的肿瘤类型是子宫内膜癌、乳腺癌、结肠癌等，在子宫内膜癌中突变率可达40%[7]。PIK3CA的突变主要发生在Exon 9和Exon 20，其分别编码PIK3CA的螺旋结合域和催化亚基[8]。有文献曾报道在108例原发性子宫内膜癌中检测到58例PIK3CA突变，其中约50%突变位于Exon 9和Exon 20[9]。而在NSCLC中PIK3CA Exon 2突变的病例既往报道少，本例患者通过二代基因检测发现EGFR 19del（E746-A750del）和PIK3CA Exon 2（p.K111N）共突变，临床罕见。患者对化疗、靶向治疗均不敏感，整个治疗过程病情持续进展，以骨转移为著。PIK3CA Exon 9或Exon 20突变与EGFR突变共存的NSCLC患者多认为预后较差、生存期短[1,10-11]，也有报道认为这种共突变不影响EGFRTKI的敏感度，但预后差[11]。PIK3CA Exon 2突变对EGFR-TKI疗效影响的报道较少，本例患者对多种治疗反应较差可能与PIK3CA Exon 2突变有关。

图1 患者支气管镜活检组织HE染色及免疫组织结果Figure 1 HE staining and immunohistochemical results of the patient's bronchoscopy biopsy tissues

表1 二代基因测序结果对比Table 1 Comparison of next-generation sequencing results

患者初治时所获得的支气管镜活检组织二代基因检测结果：EGFR 19del突变频率为51.8%，PIK3CA pK111N突变频率为12.5%。经过放化疗及3周期吉非替尼靶向治疗后，抽取静脉血行二代基因检测结果：EGFR 19del突变频率为6.7%，PIK3CA pK111N突变频率为0.6%。患者整体突变水平呈下降趋势，但影像学评估为PD。目前多数研究认为循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA,ctDNA）的水平与患者肿瘤负荷呈一定正相关[12]，而本例患者在肿瘤负荷持续增大的情况下，ctDNA水平不升反降。有研究[13]认为ctDNA浓度的高低可能与药物治疗反应无明确相关：药物治疗有效时，血液循环里的肿瘤细胞减少，ctDNA水平随之减少；或者当肿瘤细胞对药物敏感时，大量肿瘤细胞被杀伤坏死，释放ctDNA入血，血液中的ctDNA浓度可能升高。药物治疗无效时，肿瘤细胞进一步增殖分化，分泌更多的ctDNA，可能使ctDNA水平升高；或者药物对肿瘤细胞的杀伤作用弱，坏死凋亡的细胞比例少，释放的ctDNA少。综上，ctDNA浓度与疗效之间的关系需大样本临床研究进一步探索[14]。肺癌本身就是异质性比较大的瘤种，目前研究认为ctDNA可突破肿瘤异质性反映肿瘤整体基因组信息，但实际上ctDNA检测可能代表所有的克隆群或某部分优势亚克隆群，甚至仅是一些微量且非优势的克隆群。当根据检测结果给予相应靶向治疗后，此通路突变频率减少被抑制，但因这部分克隆群并非优势群体，病灶仍然会继续增大，这可能是本例患者治疗效果差的原因。基于现有的检测手段，如何综合分析检测结果并给NSCLC患者制定更加有效的治疗手段，是值得我们深思的问题。