单纯中药治疗干眼的临床疗效Meta 分析

黄子杨，赵展波，周婉瑜

干眼是以泪膜稳态失衡为主要特征，并伴有眼部不适症状的一种眼表疾病。泪膜不稳定、泪液渗透压升高、眼表炎性反应与损伤以及神经异常是其主要病理生理学机制[1]。本病以干涩感、异物感、疼痛感、烧灼感等为主要临床表现，通常为双眼发病。近年来，干眼发病率逐渐上升，已成为影响人们生活质量的一类常见眼病，治疗方法多样，临床上多根据干眼的不同类型选用个性化治疗。回顾近年文献，西医治疗上都应用滴眼液、新型物理治疗装置、泪小点栓塞等手术方法为干眼患者带来希望。古代文献记载了中药内服、外洗、点眼及针灸等多种治疗方法[2]。干眼的动物实验研究也表明，中药能有效促进动物干眼模型的泪腺代谢，增加泪液分泌及泪膜稳定，改善角膜状况。本研究为了客观评价中药治疗干眼的疗效，采用Cochrane 系统评价的方法，对中药治疗干眼的随机对照试验进行系统评价，为干眼治疗提供循证依据。

1 对象与方法

1.1 纳入标准和排除标准

1.1.1 纳入标准 （1） 文献类型:前瞻性队列研究；（2） 文献主题:中药治疗干眼的随机对照试验；（3）干预措施：中药治疗；（4）对照措施:采用有效的西药或人工泪液；（5）纳入的患者:符合2004 年全国眼表疾病工作会议暂定干眼诊断标准[3]、2013 年干眼临床诊疗专家共识［4]或2007 年国际干眼工作组对干眼的症状诊断标准［5]以及国际干眼小组2017 年DEWS II 诊断标准[6]，基线可比，性别和种族不限；（6）疗效评价指标:干眼主观症状分析、泪膜破裂时间（breakup time，BUT）、泪河高度、schirmer Ⅰ试验(SⅠT)、角膜荧光素钠染色 (fluorescence staining，FL)、临床有效率等。

1.1.2 排除标准 动物实验、综述、原始数据不完整、临床个案报道、非随机对照试验、内容与中医药治疗干眼无关、干预措施是中药联合西药治疗的研究。

1.2 检索策略

计算机检索中文科技期刊全文数据库(建库-2019 年2 月)，中国学术期刊网络出版总库(建库-2019 年2 月)，万方数据知识服务平台(建库-2019年2 月)，维普数据库平台，Cochrane Library (建库-2019 年2 月)，PubMed(建库-2019 年2 月)，EMBASE(建库-2019 年2 月)。

根据不同的数据库，采取主题词和自由词检索相结合的方式，所有检索策略都通过多次预检索后确定。检索语种不限，同时用Google Scholar、Medical Matrix 等搜索引擎在互联网上查找相关文献，与本领域专家、通讯作者等联系以获取以上检索未发现的相关信息。如试验报告不详或资料缺乏，通过信件与作者联系获取。检索词：中文检索词为中药、中医药、中医、干眼、干眼症、干眼病。英文检索词为Traditional Chinese Medicine,Chinese Medicine,Dry eye,Xerophthalmia,keratoconjunctivitis sicca,Dry eye syndrome,Dry eye disease。

1.3 文献筛选与质量评价

由两名研究者按照制定的纳入和排除标准同时单独纳入和排除文献，不同意见经讨论决定。按照预先设计的资料提取表，由一名研究者提取和录入资料，另一名研究者核对，如遇分歧讨论解决，缺乏的资料通过电话或电子邮件与作者联系予以补充。纳入文献的方法学质量依据Cochrane 评价手册随机对照试验质量的评价标准进行评价： 研究的随机方法是否正确，是否做到分配隐藏，是否采用盲法，有无失访或退出，如有失访或退出时，是否采用意向性分析，基线是否一致。据此6 条标准将纳入文献质量分为A、B、C 三级，完全满足上述标准，发生各种偏倚的可能性最小，为A 级；部分满足上述标准，发生各种偏倚的可能性为中度，为B 级；完全不满足上述标准，发生各种偏倚的可能性高，为C 级。运用讨论制定标准数据提取表，由评价员独立提取资料，并相互交叉核对，不同意见经讨论解决。

1.4 偏倚分析评价

根据制定的缜密的检索策略进行文章的检索，减少抽样偏倚；严格按照文献纳排标准选择文献，减少选择偏倚；对纳入研究的质量评价按照Cochrane评价手册RCT 质量标准进行，减少研究内偏倚。其中抽样偏倚中的发表偏倚最常见，通过漏斗图法来评估文献的发表偏倚，漏斗图大致对称则表示受发表偏倚的影响小。

1.5 统计学方法

采用国际Cochrane 协作组提供的RevMan 5.3软件进行Meta 分析。二分类变量采用比值比(OR)为疗效分析统计量；连续变量采用均数差(MD)，若连续变量由不同量表测得或采用不同单位报告数据，则采用标准化均数差(SMD)。各效应量均以95%可信区间(CI)表示。各纳入研究结果间的异质性采用H和I2检验统计量。当各研究间有统计学同质性(P＞0.05，I2＜50%)，采用固定效应模型对各研究进行Meta 分析；如各研究间存在统计学异质性(P＜0.05，I2＞50%)，采用随机效应模型进行分析，同时采用亚组分析或敏感性分析处理。

2 结果

2.1 纳入研究的一般情况

初检出相关文献2096 篇。通过阅读文题及摘要，排除综述、动物实验、非治疗性试验和无对照研究，筛出136 篇文献。进一步阅读全文，最终共纳入15 篇符合要求文献。发表年限为2012-2018 年，研究对象的基线可比（表1）。

2.2 方法学质量评价

纳人研究均使用客观指标，基线均一致，有9 个研究按随机数字表法进行分组，有1 个研究使用随机信封进行分组，5 个研究未提及随机分组方法。有6 个研究提及不良反应，但均未造成试验严重不良事件。有10 个研究提及纳入患者获取知情同意。1个研究使用盲法并提及分配隐藏。4 个研究提及退出/失访。各指标漏斗图显示，纳入的文献受发表偏倚影响小，以上结果提示本次评价纳入的研究方法学质量不高（表2）。

表1 纳入研究的基本信息

表2 纳入研究的方法学质量评价

（续表）

2.3 疗效分析

2.3.1 总体疗效比较 有12 个研究疗程结束后进行总体疗效比较，各研究行异质性检验，差异无统计学意义(P=0.75)，I2=0%。选用固定效应模型分析，两组差异有统计学意义［OR=3.29，95%CI(2.49，4.34)，P=0.000］，即中药治疗干眼总体疗效较西药好（图1、图2）。

图1 总体疗效的meta 分析森林图

图2 总体疗效的meta 分析漏斗图

2.3.2 BUT 12 个研究进行了BUT 的测定，各研究行异质性检验，差异有统计学意义(P=0.000)，I2=98%，对各研究行敏感性分析，未找出明显的异质性来源，故选用随机效应模型合并效应值，结果显示差异有统计学意义［MD=2.29，95%CI(1.43，3.16)，P=0.000］（图3）。

图3 BUT 的meta 分析森林图

2.3.3 SⅠT 13 个研究进行了SⅠT 的测定，各研究行异质性检验，差异有统计学意义(P=0.000)，I2=96%，对各研究行敏感性分析，未找出明显的异质性来源，故选用随机效应模型合并效应值，由于13个研究中报告该值数据单位及方法不统一，故用标准化均数差统计，结果显示差异有统计学意义［SMD=0.92，95%CI(0.45，1.39)，P=0.000］，说明中药较西药治疗干眼具有较明显的增加泪液分泌量的作用（图4）。

图4 SⅠT 的meta 分析森林图

2.3.4 FL 9 个研究进行了FL 的测定，各研究行异质性检验，差异有统计学意义(P=0.000)，I2=98%，对各研究行敏感性分析，未找出明显的异质性来源，故选用随机效应模型合并效应值，由于9 个研究中报告该值数据单位及方法不统一，故用标准化均数差统计，结果显示差异无统计学意义［SMD=0.52，95%CI(-0.36，1.40)，P=0.24］，不能说明中药治疗干眼在改善角膜染色方面优于西药（图5）。

2.3.5 干眼症状评分11 个研究结束后进行了干眼症状评分的测定，各研究行异质性检验，差异有统计学意义(P=0.000)，I2=98%，对各研究行敏感性分析，未找出明显的异质性来源，故选用随机效应模型合并效应值，由于11 个研究中报告该值数据的问卷量表不统一，故用标准化均数差统计，结果显示差异无统计学意义［SMD=0.10，95%CI(-0.68，0.89)，P=0.80］，不能说明中药在改善干眼症状方面优于西药（图6）。

图5 FL 的meta 分析森林图

图6 干眼症状评分的meta 分析森林图

2.4 纳入文献中干预组中药组方分析

最终纳入的15 篇中文文献，2 篇文献干预组采用中药内服加外熏；13 篇文献主要治法为滋养阴液，另2 篇文献分别采用疏肝清热润燥温肾的治法；中药组方中有13 味中药使用频率相对较高，从高到低依次是白芍、生地黄、麦冬、当归、柴胡、枸杞子、菊花、熟地黄、山茱萸、甘草、五味子、玄参、石斛（图7）。

图7 中药使用频数分布直方图

3 讨论

本次研究系统评价并比较分析了单纯应用中药与西药治疗干眼随机对照研究的临床疗效。各疗程结束后，单纯中药治疗干眼能显著延长患者泪膜破裂时间和增加泪液分泌量，在治疗干眼总体疗效上更有优势。但在角膜修复以及改善干眼症状方面，单纯应用中药与西药尚未有明显差别。

通过本次研究对治疗干眼的中药进行分析得出，13 篇文献主要采用滋养阴液的治法，正合于《诸病源候论·目涩候》云：“其液竭者，则目涩。”这一干眼发病机理。这些研究认为适合单纯应用中药治疗干眼的人群中，绝大多数中医辨证为阴虚型。在临床实际诊疗过程中，又主要立足于肺阴虚及肝肾阴虚。根据不同的临床表现，宜选用不同治法。肺阴亏虚宜清热凉血、养阴生津。组方多从增液汤加桑叶菊花之剂着手，来自于《温病条辨》的增液汤原方药量大又属质润多汁偏寒之品，本意在攻下润燥通便，然而应用于治疗干眼时，旨在增液“助水行舟”，且桑、菊味辛疏散，轻清上扬，既遏制诸阴药的滋腻凉遏，又引药上达眼表。肝肾阴虚宜滋补肝肾、清降虚火，治疗多从杞菊地黄类方药入手，地黄类方剂是典型的“壮水之主，以制阳光”的代表，通过壮水之源达到延长患者泪膜破裂时间和增加泪液分泌量的目的，继而增强泪膜稳定性治疗干眼。通过本次研究对治疗干眼的中药组方进一步分析得出，各研究中的中药组方有13 味中药使用频率相对较高，单从中药使用频率上来看，与上述的主要治法大致吻合，均为滋补肝肾、养阴生津、清火凉血之药类。

本次研究结果还显示单纯应用中药在角膜修复以及改善干眼症状方面较西药尚未有明显差别。这与此前的部分临床研究及Meta 分析结果有所出入，可能与研究中治疗组的设计有关，本研究治疗组仅使用中药，并未联合人工泪液治疗；又或者与研究设计的随访时间有关，推测随着随访时间的延长，后期人工泪液等各种局部西药治疗反而会因为含有防腐剂或微量有毒制剂对眼表造成损害，相反长时间中药治疗后会从根本上稳定泪膜，从而起到角膜修复作用进而改善干眼主观症状。

本次研究的局限性:所纳入的文献质量等级大都为B 级，只有1 篇文献为A 级，普遍质量不高，所纳入的15 篇文献中均为中文文献，14 篇实施地均在中国，1 篇实施地在美国。纳入文献质量上的不足体现在:只有10 个研究［8，11-12，14-15，17-21］说明了随机序列产生的具体方法；仅有1 个研究［11］提到分配隐藏并提及盲法实施；只有4 个研究［9，11，15，20］提及退出与失访；所有研究均未提及ITT；在患者知情同意方面，也仅有10 个研究作说明；多数研究只报道了疗程结束后的泪膜破裂时间、泪液分泌量和总体疗效的结果，未对它们进行长期的随访报道，无法得知其远期治疗效果；基于有些研究局部使用激素以及内服中药时间较长，多数研究并未对不良反应进行报道。基于以上不足，不能排除其发生各类偏倚的可能性，这些均会对本次研究的结果产生一定的影响。

本次研究发现的问题:结合以往发表的中药治疗干眼的meta 分析以及其它中药治疗干眼的临床研究，中药治疗干眼目前尚无高质量的双盲、双模拟、多中心、大样本量的随机对照试验，无法得出国际公认的可信度高的研究结果。目前分析的文献中，中医药治疗干眼的研究间异质性较高，干眼的研究在试验方法、盲法的使用、长期的随访上均存在较大的差异，将干眼的研究方案进行规范化和标准化是目前临床研究急需解决的问题，只有在统一的标准下，各个研究严格按照标准进行，才能使干眼研究的Meta分析质量得到本质提升，同时也更具临床指导意义。

如今对干眼的研究从病因到治疗方法日渐多样化，但始终应重视干眼研究的规范化和标准化，进一步证明中医药治疗干眼的有效性与优越性。本文虽然得出中药在角膜修复方面及干眼症状改善方面不比西药有优势，但可能在全身症状改善方面疗效较明显。干眼现今已作为一种慢病管理[22]，患者对于改善生活质量方面的期冀和需求也越来越多。希望在以后的研究中对这些方面多加改善与深入，切实有效地指导临床，致力于造福更广大的干眼患者。