基于国家专利的中药复方治疗风湿性心脏病用药规律研究

郭建波，何庆勇，王阶，覃堃，代爽，但文超，丁宇坤，王辉

基于国家专利的中药复方治疗风湿性心脏病用药规律研究

郭建波1，2，何庆勇2，王阶2，覃堃1，2，代爽1，2，但文超1，2，丁宇坤1，2，王辉1，2

1.北京中医药大学，北京 100029；2.中国中医科学院广安门医院，北京 100053

研究风湿性心脏病中药复方专利的用药规律，为中医药治疗风湿性心脏病提供依据。登录国家知识产权局中国专利公布公告网站（http://epub.sipo.gov.cn/），检索治疗风湿性心脏病的中药复方专利，采用中医传承辅助平台V2.5对专利数据的主治证型、频数、配伍规律、核心药物及新处方进行挖掘分析。纳入1996年1月－2019年7月治疗风湿性心脏病的中药复方专利105项，涉及药物373味，最常见证型为心脉瘀阻证（28次，26.67%）；常用药物为桂枝（50次，47.62%），常用药对为白术-茯苓（31次，29.52%），常用角药为黄芪-白术-茯苓（19次，18.10%）；置信度较高的关联规则有“当归，五味子→麦冬”等；核心药物为桂枝、茯苓、黄芪等；核心组合有“白术-茯苓-生姜”等；新处方有“白术-生姜-细辛-丹参-制附子”等。中医药治疗风湿性心脏病应注重辨证论治与用药规律，以提高疗效。

风湿性心脏病；专利；配伍规律；中药复方

风湿性心脏病是由甲组乙型溶血性链球菌感染引起自身免疫反应，累及心脏瓣膜而造成的心脏瓣膜病变。全世界每年约有25万人死于风湿性心脏病，也是年轻患者心血管疾病死亡的主要原因[1-2]。《中国心血管病报告2018》显示，我国心血管病总患者数约2.9亿人，其中风湿性心脏病患者数约250万人，患病率及死亡率仍处于上升趋势[3]。目前临床治疗风湿性心脏病常使用抗生素预防急性风湿热的发展与复发，或通过手术对心脏瓣膜进行置换或修复。但抗生素或手术治疗仍存在诸多不良反应，若心脏瓣膜损伤患者伴有心力衰竭或房颤，则会增加治疗难度[4-6]。中医药辨证治疗风湿性心脏病有一定疗效。本研究通过对国家专利数据库中治疗风湿性心脏病中药复方专利数据进行挖掘与分析，为中医药治疗风湿性心脏病提供依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源

登录国家知识产权局中国专利公布公告网站（http://epub.sipo.gov.cn/），在“中国专利公布公告”的“高级查询”界面中同时勾选“发明公布”与“发明授权”，分别将“风湿性心脏病 and 中药”及“风心病 and 中药”作为“名称”项目进行检索，合并检索结果。检索日期2019年8月1日。

1.2 纳入与排除标准

纳入国家专利数据库中治疗风湿性心脏病的全部中药复方专利及含中药提取物专利；中药药物组成相同但用量不同的专利可重复录入，中药药物组成及用量相同的专利仅录入1次。排除非中医药医疗类（包括饮品酒水、食品、保健品）专利。

1.3 数据规范及录入

建立风湿性心脏病中药复方专利数据库，将中药复方专利的检索结果列项排列；按照2015年版《中华人民共和国药典》[7]规范中药及其提取物（中药提取物转换成对应的中药）名称；按照《中医内科学》[8]规范中药复方的主治证型。录入完成后进行2次数据审核；不同研究人员进行录入及审核，控制相异率＜5%。

1.4 数据分析

应用中国中医科学院中药研究所研制的中医传承辅助平台（V2.5）分析数据。采用频次统计方法对纳入的中药复方专利的主治证型、药物频数进行分析；根据纳入专利数量及相关参数预读情况，设置合理支持度与置信度，运用关联规则方法分析中药复方专利的配伍规律、核心药物，展示相关复杂网络；设置合理相关度与惩罚度，运用熵聚类得出核心组合及新处方，展示相关复杂网络。

2 结果

2.1 专利公布情况

本研究共纳入治疗风湿性心脏病中药复方专利105项，专利公布时间为1996年1月－2019年7月。专利公布时间及数量情况见图1。

图1 国家专利数据库治疗风湿性心脏病中药复方专利分布

2.2 主治证型

105项专利主治证型包括心脉瘀阻证、心脾两虚证、气阴两虚证、心肾阳虚证、风湿热痹证5种，见表1。

表1 105项国家专利数据库治疗风湿性心脏病中药复方专利主治证型分布

证型频次频率/% 心脉瘀阻证2826.67 心脾两虚证2624.76 气阴两虚证2120.00 心肾阳虚证1817.14 风湿热痹证1211.43

2.3 单味药频次

105项专利涉及药物373味，复方中药味2～25味，平均（13.00±6.24）味。使用频次前12位的单味药详见表2。

表2 105项国家专利数据库治疗风湿性心脏病中药复方专利单味药分布（频次≥25）

中药名称频次频率/% 中药名称频次频率/% 桂枝5047.62 甘草3230.48 茯苓4643.81 当归3129.52 黄芪4240.00 麦冬2927.62 白术3937.14 党参2725.71 五味子3735.24 炙甘草2523.81 丹参3634.29 白芍2523.81

2.4 对药频次

设置支持度个数23（支持度21.90%）、置信度1，分析105项专利中对药使用情况，频次由高到低排列结果见表3。

表3 105项国家专利数据库治疗风湿性心脏病中药复方专利前8项对药（支持度个数＝23，置信度＝1）

药物组合频次频率/% 药物组合频次频率/% 白术-茯苓3129.52 黄芪-白术2523.81 黄芪-桂枝2927.62 白术-桂枝2523.81 桂枝-茯苓2725.71 麦冬-桂枝2422.86 桂枝-五味子2624.76 黄芪-茯苓2321.90

2.5 角药频次

设定支持度个数16（支持度15.24%）、置信度1，分析105项专利中角药使用情况，频次由高到低排列结果见表4。

表4 105项国家专利数据库治疗风湿性心脏病中药复方专利前12项角药（支持度个数＝16，置信度＝1）

药物组合频次频率/% 药物组合频次频率/% 黄芪-白术-茯苓1918.10 麦冬-当归-五味子1716.19 白术-桂枝-茯苓1918.10 麦冬-党参-桂枝1716.19 麦冬-桂枝-五味子1817.14 麦冬-党参-五味子1716.19 黄芪-桂枝-五味子1817.14 党参-黄芪-桂枝1615.24 黄芪-当归-桂枝1716.19 麦冬-当归-桂枝1615.24 党参-当归-桂枝1716.19 党参-桂枝-五味子1615.24

2.6 基于关联规则的配伍规律及复杂网络

设定支持度个数16（支持度15.24%）、置信度0.89，置信度由高到低前11条药物关联规则见表5。基于配伍规律的复杂网络，挖掘得到核心药物为桂枝、茯苓、黄芪等，详见图2。

表5 105项国家专利数据库治疗风湿性心脏病中药复方专利药物关联规则（支持度个数＝16，置信度＝0.89）

关联规则置信度 当归，五味子→麦冬1 党参，五味子→麦冬1 黄芪，当归→桂枝1 白术，甘草→茯苓0.952 麦冬，当归→五味子0.944 麦冬，党参→桂枝0.944 麦冬，党参→五味子0.944 制附子→白术0.944 党参，五味子→桂枝0.941 麦冬，党参，五味子→桂枝0.941 麦冬，党参，桂枝→五味子0.941

图2 105项国家专利数据库治疗风湿性心脏病中药复方专利核心药物复杂网络（支持度个数＝16，置信度＝0.89）

2.7 基于熵聚类的核心组合及新处方

设定相关度8、惩罚度5，得到3味药物核心组合25组，包括“白术-茯苓-生姜”“白术-丹参-制附子”等，详见表6。运用熵层次聚类算法，得到用于新处方聚类的核心组合8组，包括“白术-生姜-细辛”“桂枝-五味子-五加皮”等，详见表7，复杂网络见图3。运用熵聚类方法进一步组合，得到新处方4首，详见表8，新处方复杂网络见图4。

表6 105项国家专利数据库治疗风湿性心脏病中药复方专利3味药物核心组合（相关度＝8，惩罚度＝5）

序号核心组合 序号核心组合 1白术-茯苓-生姜 14茯苓-甘草-白芍 2白术-丹参-制附子 15桑寄生-熟地黄-山萸肉 3白术-茯苓-甘草 16桑寄生-熟地黄-蕲蛇 4白术-生姜-细辛 17桑寄生-太子参-蕲蛇 5白术-黄芪-细辛 18玉竹-生地黄-防己 6白术-丹参-制附子 19五味子-五加皮-细辛 7川芎-桑寄生-山萸肉 20车前子-熟地黄-山萸肉 8桂枝-五味子-五加皮 21车前子-熟地黄-蕲蛇 9桂枝-黄芪-五加皮 22黄芪-五加皮-细辛 10桂枝-黄芪-党参 23甘草-炙甘草-附子 11桂枝-制附子-五加皮 24甘草-附子-白芍 12桂枝-炙甘草-附子 25炙甘草-当归-附子 13红花-枳实-川楝子

表7 105项国家专利数据库治疗风湿性心脏病中药复方专利新处方聚类核心药物组合（相关度＝8，惩罚度＝5）

序号核心组合 序号核心组合 1白术-生姜-细辛 5白术-丹参-制附子 2桂枝-五味子-五加皮 6桂枝-炙甘草-附子 3桂枝-制附子-五加皮 7桂枝-五味子-麦冬-炙甘草-党参 4甘草-炙甘草-附子 8甘草-附子-白芍

图3 105项国家专利数据库治疗风湿性心脏病中药复方专利新处方聚类核心药物组合复杂网络（相关度＝8，惩罚度＝5）

表8 105项国家专利数据库治疗风湿性心脏病中药复方专利熵层次聚类新处方（相关度＝8，惩罚度＝5）

序号新处方 1 白术-生姜-细辛-丹参-制附子 2 桂枝-五味子-五加皮-炙甘草-附子 3 桂枝-制附子-五加皮-五味子-麦冬-炙甘草-党参 4 甘草-炙甘草-附子-白芍

图4 105项国家专利数据库治疗风湿性心脏病中药复方专利熵层次聚类新处方复杂网络（相关度＝8，惩罚度＝5）

3 讨论

风湿性心脏病主要由风湿热活动引起，急性风湿热是风湿性心脏病先兆，可影响各种器官，导致不可逆转的瓣膜损伤和心力衰竭，预防和长期治疗已成为临床主要关注的内容。《素问•痹论篇》有“风、寒、湿三气杂至，合而为痹也”，中医药在治疗风湿性心脏病中体现出辨证论治的特色。

本研究共纳入105项国家专利数据库中治疗风湿性心脏病的中药复方专利，包含373味中药，主治的5种证型分别为心脉瘀阻证（26.67%）、心脾两虚证（24.76%）、气阴两虚证（20.00%）、心肾阳虚证（17.14%）、风湿热痹证（11.43%），临证中应注重辨别以上证型。《素问•平人气象论篇》有“心脏，血脉之气也”，心脉瘀阻证患者多因风、寒、湿邪伤及心肺气机，久则气虚血瘀；心脾两虚证患者多因思虑过度而伤心脾，津血耗损，机体遇风、寒、湿邪侵袭，则易致病；气阴两虚证患者多因先天禀赋不足，气血津液亏损，表里俱虚，难以抵御风、寒、湿邪，入里累及于心；心肾阳虚证患者多因老年肾阳不足，难以上振心阳，正气虚损，鼓动乏力，血行不畅，遇风、寒、湿邪侵袭更甚，蕴于心而致病；风湿热痹证患者多因风、寒、湿邪偏盛，侵袭肌表导致正邪抗争，邪盛则入里化热，心阳难以抵御而伤。故临床治疗风湿性心脏病心脉瘀阻证常用祛风除湿、化瘀通脉法，心脾两虚证常用祛风除湿、补益心脾法，气阴两虚证常用祛风除湿、益气养阴法，心肾阳虚证常用祛风除湿、温阳补肾法，风湿热痹证常用祛风除湿化热法。

本研究通过药物频次分析得出治疗风湿性心脏病的高频核心药物有桂枝（47.62%）、茯苓（43.81%）、黄芪（40.00%）等。《长沙药解》云：“桂枝……通经络而开痹涩，甚去寒湿，能止奔豚，更安惊悸。”可知桂枝作为核心药物，功在散寒化湿、通痹宁心，治疗畏寒、心悸不宁等主要症状。《神农本草经》指出：“茯苓味甘平。主胸胁逆气，忧恚，惊邪，恐悸，心下结痛，寒热烦满，咳逆，口焦舌干，利小便。”茯苓功在开胸腹、调脏气、利水渗湿，中药复方专利中多将其作为治疗风湿性心脏病的核心药物之一。《本草备要》云：“黄芪……温分肉，实腠理，泻阴火，解肌热。”黄芪功在补气固表、益气升阳、托毒生肌，风湿性心脏病患者多有气机虚损、邪毒内陷，故用药时不可忽视黄芪的疗效。

通过组方规律分析可知，专利中最常见的对药有白术-茯苓（29.52%）、黄芪-桂枝（27.62%）、桂枝-茯苓（25.71%）等；白术与茯苓同为健脾化湿之类，脾受湿邪困阻则功能失常，湿犯于心则易致病。最常见的角药有黄芪-白术-茯苓（18.10%）、白术-桂枝-茯苓（18.10%）、麦冬-桂枝-五味子（17.14%）等；气行则水行，健脾化湿同时若加以补气行气之力，当有甚效，故角药中黄芪、白术与茯苓最为常见。基于关联规则的配伍规律有“当归，五味子→麦冬”“党参，五味子→麦冬”“黄芪，当归→桂枝”等；核心药物为桂枝、茯苓、黄芪等；根据配伍规律和核心药物，五味子常与麦冬相配以养阴生津，同时合用党参、黄芪补益气机，以桂枝为核心药物，可共奏通阳复脉之效。

研究显示，用于新处方聚类的核心组合有“白术-生姜-细辛”“桂枝-五味子-五加皮”“桂枝-制附子-五加皮”等；新处方有“白术-生姜-细辛-丹参-制附子”“桂枝-五味子-五加皮-炙甘草-附子”等。可见，部分核心组合中已将白术、茯苓或桂枝作为基础药，同时加生姜温中散寒或五加皮祛风湿；另有核心组合中用制附子补阳散寒、防风祛风解表，加山萸肉补益肝肾。而附子补火回阳之力较盛，因其毒性问题，内服需煎煮更久或外用。通过参考新处方，临床可辨证分型进行用药：祛风除湿、化瘀通脉法中可用黄芪、当归、桂枝、白术、茯苓、生姜、甘草等，祛风除湿、补益心脾法中可用白术、茯苓、生姜、五味子、麦冬等，祛风除湿、益气养阴法中可用党参、五味子、麦冬、黄芪等，祛风除湿、温阳补肾法中可用制附子、防风、山萸肉等，祛风除湿化热法中可用桂枝、茯苓、枳实等。

综上所述，本研究通过对国家专利数据库中治疗风湿性心脏病中药复方的数据挖掘，期望能为临床辨证论治、处方用药及新药研发提供一定参考。但本研究缺少中医复方专利的具体药物剂量与功效的统计与分析，对临床处方用药的指导价值有限，同时对风湿性心脏病的辨证分型欠缺规范性。今后将结合临床研究与名老中医诊治经验继续深入研究。

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Study on Medication Rules of TCM Compounds with National Patents for Treatment of Rheumatic Heart Disease

GUO Jianbo1,2, HE Qingyong2, WANG Jie2, QIN Kun1,2, DAI Shuang1,2, DAN Wenchao1,2, DING Yukun1,2, WANG Hui1,2

To provide references for TCM in treating rheumatic heart disease by studying the medication rules of patented TCM compounds for rheumatic heart disease.The patented TCM compounds for rheumatic heart disease were retrieved on the website of China Patent Publication Notice of the State Intellectual Property Office (http://epub.sipo.gov.cn/), and the main symptoms, frequencies, compatibility rules, core medicines and new prescriptions of patented data were excavated and scored using the Chinese Medicine Inheritance Assistant Platform (V2.5).Totally 105 patented TCM compounds for heart failure from January 1996 to July 2019 were included, involving 373 kinds of Chinese materia medica. The most common main symptoms were heart-vessel stasis syndrome (28 times, 26.67%). The commonly used Chinese materia medica was Cinnamomi Ramulus (50 times, 47.62%). The commonly used medicinal pair was Astractylodis Macrocephalae Rhizoma - Poria (31 times, 29.52%) and the commonly used angle medicine was Astragali Radix - Astractylodis Macrocephalae Rhizoma - Poria (19 times, 18.10%); the association rules with high confidence were "Angelicae Sinensis Radix, Schisandra Chinensis Fructus→Ophiopogonis Radix"; the core medicines were Cinnamomi Ramulus, Poria, and Astragali Radix; the core combination was Astractylodis Macrocephalae Rhizoma - Poria - Zingiberis Rhizoma Recens; the new prescription was Atractylodis Macrocephalae Rhizoma - Zingiberis Rhizoma Recens - Asari Radix et Rhizoma - Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma - Aconiti Lateralis Radix Praeparata.In the clinical treatment of rheumatic heart disease, TCM should pay attention syndrome differentiation and medication rules, in order to improve efficacy and standardize prescription medication.

rheumatic heart disease; patents; compatibility rules; TCM compounds

R259.412；R2-05

A

1005-5304(2020)06-0096-05

10.3969/j.issn.1005-5304.201908033

中央本级重大增减支项目（2060302）；北京市科技新星计划（xx2018026）

何庆勇，E-mail：heqingyongg@163.com

（2019-08-03）

（2019-08-18；编辑：季巍巍）