住院患者华法林的应用情况和抗凝效果分析

2020-07-08 08:56:24吴舒珊颜明明邱晓燕钟明康
药学服务与研究 2020年3期
关键词:华法林抗凝基因型

吴舒珊,于 杨,颜明明,邱晓燕,钟明康

(1.复旦大学附属华山医院药剂科,上海 200040;2.复旦大学药学院临床药学与药事管理系,上海 201203)

华法林作为经典口服抗凝药,广泛用于防治血栓栓塞性疾病。2007年的一项荟萃(meta)分析肯定了华法林的疗效,认为华法林可使房颤患者脑卒中发生率降低64%[1]。尽管新型口服抗凝药的临床应用逐渐增加,但其经典临床试验(RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE、ENGAGE-AF)的入组条件均排除了机械瓣膜置换术后以及中度和重度二尖瓣狭窄病例,以至于新型口服抗凝药用于该类患者的抗凝治疗缺乏临床证据,国内外指南均不推荐使用。

华法林具有价格低廉、临床适应证广泛等独特优势,对于瓣膜置换术后的患者,目前由于其他口服抗凝药缺乏临床证据,只能使用华法林进行抗凝治疗。因此,目前华法林在我国血栓栓塞性疾病的防治中仍有不可替代的价值[2]。由于华法林治疗窗窄,与多种食物、药物存在相互作用,临床上必须进行严格有效的国际标准化比值(international normalized ratio, INR)监测。本研究将根据临床上使用华法林患者的INR和治疗窗内时间(time in therapeutic range, TTR),分析华法林的抗凝疗效,同时调查患者在使用华法林期间的药物相互作用和药品不良反应(ADRs),为促进华法林的合理使用、减少ADRs提供参考。

1 研究对象和方法

1.1 研究对象 纳入复旦大学附属华山医院2017年全年住院时间>7 d并服用华法林的患者。

1.2 研究方法 对纳入的患者病历信息进行回顾性分析,统计患者的年龄、性别、住院时间、所在科室、临床诊断、用药剂量、合并用药、基因型检测、ADRs、INR达标情况、TTR等信息。INR达标情况以每位患者出院前最后一次测定的INR为判断依据。INR的目标范围认定为2.0~3.0,在目标范围内为达标,<2.0为未达标,>3.0为超范围。利用患者服用华法林期间所测的INR值,采用HKU AF CAL软件计算患者住院抗凝治疗期间的TTR,以TTR>58%认为抗凝效果较好。本研究以网站www.drugs.com中的药物相互作用分类为标准,对合并用药中与华法林存在药物相互作用的药物进行分类。本院患者华法林基因型需送外院检测,故本调查通过查阅病史记录来确定患者是否检测了华法林基因型。

2 结 果

2.1 患者基本资料 共纳入357例患者,其中男性222例,女性135例,平均年龄为(64.0±18.5)岁,平均住院时长为(16.6±8.3) d。患者所在科室以老年科最多(17.9%),其次为神经内科(14.6%)、心内科(14.0%)、肾病科(12.6%)和胸外科(10.9%),见表1。华法林主要应用于心房颤动(15.6%)、冠状动脉粥样硬化或搭桥术后或经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后(11.6%)的患者,见表2。

表1 使用华法林的住院患者的基本情况 [例(%)]

INR:国际标准化比值

2.2 患者合并用药情况 住院患者在服用华法林的过程中,平均合并用药种数为(13.4±7.6)种,半数以上的患者同时服用了10种以上的药物。除去与华法林治疗目的一致的药物(如依诺肝素钠注射液),与华法林存在重度相互作用的药物主要包括氯吡格雷片(33例)、阿司匹林肠溶片(29例)、胺碘酮片(23例)、左氧氟沙星注射液(22例)和莫西沙星注射液(14例),见表3。在中成药中,与华法林同时应用的主要为注射用丹参多酚酸盐(5.88%)和丹参酮注射液(3.92%)。此外,也有5例患者同时应用了银杏达莫注射液,3例患者同时应用了银杏叶提取物片。仅有1例患者同时服用了中药饮片,但其中未包含有活血化瘀功效的中药材。

表2 华法林临床适应证及使用情况

PCI:经皮冠状动脉介入治疗

表3 与华法林存在相互作用的药物及用药患者数

2.3 ADRs发生情况 华法林治疗期间,25例患者发生了华法林相关ADRs,占纳入总病例数的7.0%(排除在服用华法林前已出现的相关ADRs,如尿潜血阳性的病例)。其中消化道出血2例,黑便、呕血、脑出血、子宫内膜出血和腰大肌出血各1例。部分患者出现了两种及以上华法林相关ADRs。华法林的ADRs主要表现为尿潜血和粪便隐血。发生ADRs的患者中女性的比例显著高于男性(12.6%vs3.6%)。

2.4 基因检测情况 调查发现,共10例患者进行了华法林基因型检测,占总纳入病例数的2.8%。4例患者病史中对华法林代谢型或基因型进行了详细记录,其中3例患者为华法林高代谢型,1例患者的华法林基因型为CYP2C9*1/*1和VKORC1A/A。

2.5 抗凝治疗效果分析 本研究中华法林的用药剂量范围为0.5~7.5 mg,平均日剂量为(2.4±0.9) mg。出院时,INR在目标范围(2.0~3.0)的患者仅85例,占23.8%,未达标率为73.7%,超范围率为2.5%。男性患者的出院INR达标率略高于女性患者(24.8%vs22.2%)。合并用药种数≤10种的患者与>10种的患者比较,出院INR达标率相近(23.9%vs23.7%),住院时长≥16 d的患者出院INR达标率高于住院时长<16 d的患者(29.6%vs19.1%)。所有患者的TTR范围为0%~100%,平均值为(22.2±33.0)%,仅有56例(15.7%)患者的TTR水平>58%,这些患者的抗凝效果可认为较好。

3 讨 论

本研究结果显示,对于初次服用华法林的患者,临床医师一般以2.5 mg作为初始剂量,此后根据INR进行调整。对于需长期服用华法林的患者,出院指导中会告知其进行门诊随访,调整华法林的剂量,使INR水平维持在2.0~3.0的目标范围。本院患者INR处于2.0~3.0范围的比例较低(23.8%),处于国内文献报道的中间水平(1.0%~46.3%)[3-4]。若参考国内其他研究结果[5],将INR达标范围扩大至1.8~3.0,本研究的INR达标率也仅为35.0%。国外近年来采用了TTR作为新指标,与INR一同用于评价华法林的抗凝效果。ACTIVE-W研究结果显示[6],只有当TTR>58%,华法林才能起到预防栓塞的作用,且TTR越低,使用华法林的患者出血发生率和血栓栓塞发生率越高[7]。本研究中,TTR的平均水平为(22.2±33.0)%,远低于国内报道的(50.8±22.3)%[8]及美国报道的(65±20)%[9]。

由INR达标率较低和TTR水平较低可见,本院住院患者的华法林抗凝效果欠佳。其中可能的原因在于,临床医师对华法林的出血ADRs比较警惕,因此在使用剂量和INR目标范围上比较保守。有研究提示[3],国内临床医师认为低剂量的华法林可以发挥抗凝作用,同时也可避免出血ADRs的发生,因此常在使用低剂量华法林的基础上合并使用抗血小板药物。本研究也发现,氯吡格雷和阿司匹林与华法林合并用药比例较高。但是抗血小板不同于抗凝,抗凝不充分则无法起到防治血栓栓塞的作用。在某些病例中同时使用抗血小板药物与抗凝药物是必要的,例如某些符合抗栓适应证的冠心病合并房颤患者,但出血风险也不应被视为抗凝治疗的禁忌证,出血风险越高的患者往往越容易发生血栓栓塞事件,更需要接受抗凝治疗[10]。若使用得当,华法林是安全有效的药物,不能因为过于警惕发生出血而使患者失去预防血栓栓塞带来的益处。选择华法林仅是抗凝治疗的第一步,使患者的INR达到目标范围(2.0~3.0)才是具有决定意义的一大步。

本研究中,使用华法林的住院患者合并用药平均为(13.4±7.6)种,半数以上(61.3%)患者同时服用了10种以上的药物。与华法林存在重度相互作用的药物主要为氯吡格雷、阿司匹林、胺碘酮、左氧氟沙星和莫西沙星。联用这些药物均能够在不同程度上影响患者INR的稳定性。例如胺碘酮是房颤患者复律中主要的抗心律失常药物,常与华法林联用。华法林主要通过CYP2C9代谢,而胺碘酮及其代谢产物是CYP2C9代谢酶的抑制剂,因此胺碘酮与华法林联合使用时可减慢华法林的代谢,使华法林的抗凝作用增强。近年来,有研究者建议通过构建华法林预测模型的方式,根据胺碘酮的剂量和目标INR来推测安全有效的华法林剂量[11]。因此,未来可以考虑利用该模型辅助选择华法林剂量。针对其他与华法林有相互作用的药物,建议加强患者用药期间的INR监测,密切观察患者是否出现出血迹象或症状,避免发生严重出血等ADRs,及时调整华法林的剂量。与华法林合并使用的中成药主要为丹参制剂和银杏叶提取物制剂,其中包括1例患者在使用华法林的同时自服灵芝孢子粉,出现尿潜血+++。丹参制剂或银杏叶提取物制剂与华法林合用导致出血ADRs的病例皆有文献报道,但其中的机制尚不明确[12]。因此,临床上应尽量避免上述中成药与华法林合用,如必须合并使用,则应加强患者用药期间的INR监测。

本研究对象的ADRs发生率为7.0%,与国内文献报道的发生率(4.7%~25.2%)相比,处于较低水平[4-5,13]。本研究中的ADRs以尿潜血和粪便隐血比较多见,其他如皮肤瘀斑、脑出血、子宫内膜出血等也有发现。在这25例发生华法林相关ADRs的患者中,17例患者同时应用了质子泵抑制剂(奥美拉唑或兰索拉唑),9例患者同时应用了他汀类药物(瑞舒伐他汀或阿托伐他汀)。上述药物与华法林均有中等程度药物相互作用,且常常由于保护胃黏膜或降血脂的需要而合并使用,往往忽视了药物相互作用。因此,临床药师应密切关注患者服用华法林后的症状、体征和实验室结果,及时根据INR调整华法林剂量,减少ADRs的发生。

CYP2C9基因、VKORC1基因和CYP4F2基因的多态性被认为是华法林安全剂量存在种族差异和个体差异的主要原因。根据病史记录,仅有10例患者进行了华法林基因型检测,占总纳入病例数的2.8%。由于本院患者的华法林基因检测需送外院检测,本研究仅参考病史文字记录,因此可能低估了实际的基因检测人数。在10例进行了基因检测的患者中,有4例患者的病史详细记录了华法林代谢型或相关基因型,包括3例华法林高代谢型,1例CYP2C9*1/*1和VKORC1A/A基因型(推荐初始剂量3~4 mg)。患者选择基因检测的原因主要为服用华法林后发生ADRs,以及服用华法林期间INR波动较大。由于病历不完整和基因检测人数较少,本研究无法进一步分析基因型检测与ADRs或INR达标的关系。美国研究人员发现,进行基因检测指导华法林剂量选择的患者的严重出血、过度抗凝、静脉栓塞的发生率有所下降[14]。国内研究[15]也肯定了基于华法林基因型的预测模型在指导华法林个体化治疗中的作用,在缩短INR达标时间、提高抗凝疗效方面具有重要意义。随着基因检测技术的快速发展,医患双方将会越来越了解基因检测在诊断疾病和指导用药中发挥的作用。

本研究仅调查了住院患者的华法林使用情况。许多患者需要长期或终身服用华法林,因此加强门诊患者的华法林用药管理是提高华法林抗凝疗效的重要环节。建议临床药师积极参与患者华法林用药管理,积极参与临床医师制定和调整华法林剂量的过程,密切监测INR,并根据此结果及时调整用药剂量;学习国外医疗机构开展抗凝门诊,由临床药师对患者进行用药教育,包括帮助患者树立定期检测INR的意识,指导患者识别血栓症状和出血ADRs,强调食物-药物相互作用的重要性,告诉患者勿自服有活血化瘀功能的中药,通过计算剩余药片数了解患者的用药依从性等,并协助临床医师调整华法林剂量。国外研究表明,临床药师的药学服务可以显著提高华法林的抗凝疗效,减少ADRs[16]。因此,若能将抗凝门诊付诸实践,将会大大改善使用华法林患者的用药依从性,提高华法林的抗凝疗效,从而进一步促进华法林的合理使用。

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