长期雾化吸入乙酰半胱氨酸溶液对支气管扩张患者的临床疗效观察

孙天宇，刘 斌，李 琦，解立新

解放军总医院第一医学中心 呼吸科，北京 100853

支气管扩张症是由多种原因导致的支气管树病理性、永久性扩张，以慢性咳嗽、咳痰伴呼吸困难为最常见的症状，有时也可伴有咯血、胸痛。多种疾病引起特定的病理生理过程均可导致支气管扩张，如反复的肺部感染、原发性或继发性免疫缺陷、风湿性疾病、囊性纤维化、原发性纤毛不动症等[1-6]。感染反复诱发疾病的急性加重，侵蚀着患者的肺组织。反复的咳嗽、咳痰，严重影响患者的生活质量和身心健康。N-乙酰半胱氨酸溶液(N-acetylcysteine，NAC)是临床上常用的化痰药物，适用于支气管炎、肺炎、支气管扩张等多种分泌大量黏痰的呼吸道疾病。为帮助患者减轻临床症状，获得有效的治疗，本团队探索长期雾化吸入乙酰半胱氨酸溶液治疗是否能为支气管扩张症患者带来更大的临床获益。

资料与方法

1 资料 选取我中心2014年1月- 2018年7月门诊诊断为支气管扩张症的患者。本研究通过了解放军总医院伦理委员会审核，批件号：S2018-185-01号。两组患者的性别组成、年龄、长期支气管扩张剂的应用等一般情况均衡可比，平均随访间隔11.5个月(表1)。纳入标准：1)符合我国2012年成人支气管扩张症诊治专家共识中诊断标准，支气管内径与其伴行的动脉直径比值＞0.62±0.13[4]；支气管呈柱状及囊状改变；气道壁增厚(支气管内径＜80%外径)；可能存在黏液阻塞、树叶发芽征、马赛克征；2)知情同意后，愿意接受研究者定期随访。排除标准：1)合并严重脏器衰竭、恶性肿瘤、认知障碍等，一般情况较差；2)不同意接受随访。

表1 两组一般资料比较Tab. 1 Basic information of patients in the two groups (n=19)

2 分组及治疗 按照不同治疗方案分为对照组和观察组。对照组(n=19)：仅在急性加重期，采取抗感染、化痰等短期对症治疗；观察组(n=19)：除急性期对症治疗方案外，在疾病的稳定期长期雾化吸入N-乙酰半胱氨酸溶液(意大利赞邦，3 ml：0.3 g，进口药品注册证号H20110405)每日2次，坚持用药至少2月以上。对患者进行电话随访，评估患者治疗前后的临床症状和肺功能改变。平均随访间隔11.5个月。

3 观察指标 1)临床症状变化：①急性加重次数(Kim和Lazarus[7]标准)：痰量或痰色改变，呼吸困难加重，咳嗽加重，发热，喘息加重，全身情况不适或活动量明显下降，肺功能减退，肺部听诊音改变，肺部影像学上可见病灶进展；以上9项中至少需满足其中4项为急性加重。②咳嗽症状评分：0分，白天或夜晚无咳嗽症状；1分，白天有间断几次咳嗽，夜间偶有短暂咳嗽；2分，白天多次咳嗽并可轻度影响工作，夜间多次咳嗽并轻度影响入睡；3分，白天反复多次咳嗽明显影响日常活动，夜间因咳嗽致入睡困难。白天和夜间咳嗽症状总和为咳嗽症状总评分，评分范围为0 ～ 6分。③痰液性状评分(Miller分类法)：0分，透明非脓性痰为(-)；1分，少许脓性透明痰为(+)；2 ～4分，黏液性痰可按脓性比例分为(++)至(++++)。④痰量评分：1分，＜ 2 ml；2分，2 ～ 10 ml；3分，11 ～ 50 ml；4分，＞50 ml。⑤呼吸困难评分(改良版英国医学研究委员会呼吸问卷mMRC量表)：0分，0级，无明显呼吸困难(剧烈活动除外)；1分，Ⅰ级，快走或上缓坡时有气短；2分，Ⅱ级，呼吸困难且比同龄人走得慢，或在平地上以本人速度行走时需要停下来休息；3分，Ⅲ级，在平地上步行100 m或数分钟后需停下休息；4分，Ⅳ级，明显呼吸困难且不能离开房间，或换衣服时气短。

2)肺功能变化：用力肺活量(forced vital capacity，FVC)；实测用力肺活量占预计值的百分比(actual FVC/predictive FVC)；第一秒用力呼气容量 (forced expiratory volume in one second，FEV1)；实测第一秒用力呼气容量占预计值的百分比(actual FEV1/predictive FEV1)。

4 统计学处理 采用SPSS23.0软件进行统计学分析。计数资料以例数或构成比表示，两组数据比较采用χ2检验。计量资料均经Shapiro-Wilk法进行正态性检验，服从正态分布以表示，组间比较用独立样本t检验；偏态资料以Md(IQR)表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 两组治疗前后临床症状评分差值比较 观察组长期用药后较用药前每日排出痰量评分平均减少1分、急性加重次数平均减少2次；对照组痰量评分平均减少0分，急性加重次数平均减少0次。两组用药前后评分差值差异有统计学意义(P＜0.05)。观察组患者长期用药后较用药前咳嗽评分、痰液性状评分和呼吸困难评分分别平均减少0分、1分、1分，对照组患者上述评分分别减少1分、1分、0分，两组评分差值差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

2 两组治疗前后肺功能变化比较 观察组坚持用药后FEV1较用药前平均增加0.11 L，FVC平均增加0.13 L，实测FEV1占预计值的百分比较用药前平均增加4.22%，实测FVC占预计值百分比平均增加3.33%。对照组FEV1平均下降0.07 L，FVC平均下降0.24 L，实测FEV1占预计值的百分比较用药前平均下降1.3%，实测FVC占预计值百分比平均下降6.19%。两组患者治疗前后肺功能变化差值的差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

3 不良反应 观察组中2例患者用药初期出现轻微胸闷，坚持用药数天后症状缓解。用药全程未见其他不良反应发生。

表2 两组治疗前后临床症状评分差值的比较Tab. 2 Comparison of changes in clinical symptom scores before and after treatment between the two groups (Md[IQR])

表3 两组治疗前后肺功能差值比较Tab. 3 Comparison of changes in pulmonary function before and after treatment between the two groups

讨 论

支气管扩张症患者最常见的临床主诉是持续数月至数年的咳嗽、咳黏液脓痰。反复的感染引发慢性炎症、上皮功能受损，进而使得黏液分泌增多、阻塞排出困难，又进一步加重感染或造成新的感染，如此恶性循环使得患者肺功能逐年下降。2017年欧洲呼吸学会更新了支气管扩张症的相关指南，从阻断恶性循环的理念出发，针对性地从抗感染、抗炎、增加黏液排出、康复疗法等角度提出了相关诊疗建议[8]。在疾病的急性期抗生素的使用有着不可替代的作用，然而关于抗生素的长期使用目前仍存在不少争议。有试验发现，治疗组服用阿奇霉素持续12个月后，虽然较安慰剂组急性加重大于1次的患者例数略少(20例vs32例)，但阿奇霉素组存在腹痛、腹泻的不良反应，还产生了更高的耐阿奇霉素病原体的定植率(88%vs26%)[9]。与之类似，有学者发现治疗组服用红霉素持续12个月，增加了耐大环内酯类口咽链球菌的比例；同时，原本主要病原体为嗜血杆菌的患者，1年后虽然嗜血杆菌减少，但痰液中假单胞菌数目增加[10-11]。同时长期使用抗生素，患者心理上很难接受，在临床中也存在着医从性不佳的现实。

本研究聚焦于患者长期非抗生素疗法。N-乙酰半胱氨酸在打破支气管扩张症恶性循环的多个环节均可发挥一定的作用。首先在抗感染方面，可协助抗生素更好地发挥清除致病菌的作用。在支气管扩张症患者中分离出的病原体主要包括流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌等[12-13]。一旦检验出铜绿假单胞菌，在评估支气管扩张病情严重程度的FACED评分中占到1分，提示患者死亡、病情加重和住院事件增多[14-15]。细菌通过形成生物被膜黏附于导管或体腔，使其免受免疫系统的攻击，同时降低抗生素的渗透性，营造的缺氧环境进一步使细菌对抗生素的敏感性降低，从而造成了感染的迁延不愈[16]。有研究发现相对于对照组，加入乙酰半胱氨酸的试验组中生物被膜的形成明显减少，当浓度上升至10 mg/ml时，足以破坏全部的铜绿假单胞菌生物膜[17]。

对于感染引发的慢性炎症、上皮功能受损，NAC也能发挥一定作用。一项研究纳入12例高分泌性支气管炎和黏膜纤毛清除障碍的吸烟患者，观察发现应用乙酰半胱氨酸较安慰剂可明显增加黏膜纤毛运动速度的平均值，提升黏液运输速度[18]，从而加速痰液的排出。同时乙酰半胱氨酸可以通过巯基直接还原生物大分子中的二硫键，直接清除嗜电子反应物，也可通过进入细胞后促进谷胱甘肽生成等多个途径发挥其抗氧化作用，从而减少对亲核性生物大分子的破坏[19]。在抑制炎性反应进展方面，铜绿假单胞菌脂多糖刺激气道上皮细胞，借由NF-κB通路使得细胞内氯离子增加，持续不断地导致促炎性因子的释放。乙酰半胱氨酸通过激活腺苷酸环化酶，降低细胞内氯离子浓度，从而降低炎症反应的进展[20]。

在痰液清除方面，NAC作为祛痰剂常应用于分泌大量浓稠痰的急性、慢性呼吸道感染，并被写入多种呼吸系统疾病的治疗指南中[21-22]。其化学结构中的巯基可以使痰液中二硫键断裂，降低痰液的黏稠度，使痰液容易咳出。

本研究发现乙酰半胱氨酸的长期使用，使得疾病稳定期患者的痰量减少，可预防感染的产生，从而使患者疾病急性加重次数明显减少，同时在一定程度上延缓了患者肺功能的下降，考虑与上文所述乙酰半胱氨酸可以从协助抗感染、抗炎、增加黏液排出等多个方面打破支气管扩张患者中存在的恶性循环有关，而吸入疗法的选择使得呼吸道中药物浓度增加，效果更加明显。长期吸入乙酰半胱氨酸溶液从多个方面改善了患者的生活质量，可为支气管扩张患者带来获益。