脑小血管病患者阿司匹林抵抗的发生率及其与长期预后的关系

李芳菲，刘东涛，周立春

作者单位

100043 北京首都医科大学附属北京朝阳医院西院神经内科

脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是指颅内小血管病变所致临床、影像和病理表现的综合征[1]。CSVD通常被认为是由小动脉硬化引起[2]，主要临床表现复杂多样，常见的临床表现类型为腔隙性脑梗死、血管性痴呆和血管性帕金森病，且CSVD是这三者的常见病因。抗血小板药物在CSVD治疗中被广泛应用，阿司匹林是最常用的抗血小板药物，但阿司匹林的效果存在个体差异性，部分患者存在阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR）。研究显示AR患者心脑血管事件的发生率明显增高[3]。目前仅少量研究探讨CSVD患者中AR的发生率，以及CSVD患者中AR与血管事件的关系。本研究旨在了解CSVD患者的AR发生率，并且通过2年随访分析AR与CSVD患者不良结局的关系，从而为CSVD的预防、诊治、预后评估提供科学依据。

1 研究对象和方法

1.1 研究对象 前瞻性连续纳入2015年8月- 2017年6月在首都医科大学附属北京朝阳医院西院神经内科住院治疗的CSVD患者作为研究对象。纳入标准：①符合2015年《中国脑小血管病诊治共识》[4]，并经头部MRI和MRA证实存在CSVD影像学表现，有CSVD所致腔隙性脑梗死、血管性痴呆或血管性帕金森病等临床表现；②无大血管狭窄；③影像学符合Fazekas量表1级及以上；④年龄≥18岁。排除标准：①近7 d内使用其他非甾体抗血小板药物、华法林、低分子肝素等影响抗血小板的药物；②有出血性疾病史或家族史、骨髓增生异常综合征及其他血液系统疾病患者；③其他严重疾病以及对阿司匹林过敏的患者；④既往卒中史、遗传及免疫性CSVD患者；⑤随访影像学及临床资料不完整。腔隙性脑梗死定义：典型部位的小的皮质下梗死，病灶为单个穿支动脉分布区，新近出现与病灶相一致的临床表现[5]。血管性痴呆定义：存在≥2个认知领域的障碍，且导致生活独立性受损，存在脑血管相关因素引起的认知功能损害证据[6]。血管性帕金森病定义：符合血管性帕金森病的诊断标准，具有脑血管病相关因素引起的帕金森临床综合征[7]。

1.2 研究方法

1.2.1 数据收集及定义 收集入组患者资料，包括人口学资料（性别、年龄），既往病史（糖尿病、高血压、冠状动脉疾病、代谢综合征），实验室检查结果（TG、CRP、同型半胱氨酸、糖化血红蛋白、尿酸），24 h动态血压监测、影像学检查（头颅MRI、MRA）等仪器检查结果。实验室检查在入院第2日清晨空腹采集静脉血检测。使用便携式无创示波和听诊设备（Schiller MT-300）完成24 h动态血压监测，自动计算并记录24 h平均动脉压、白天和夜间的平均收缩压及平均舒张压。影像学检查均在入院72 h内完成，使用标准T1WI、T2WI、FLAIR和SWI序列的MRI成像及MRA。

代谢综合征，具备以下3 项或更多项：BMI≥25 kg/m2；HDL-C＜1.3 mmol/L；TG≥1.70 mmol/L或使用降脂药物；收缩压≥130 mm Hg或舒张压≥85 mm Hg或使用降压药物；空腹血糖≥5.6 mmol/L或使用降糖药物。冠状动脉疾病：包括稳定性心绞痛、心肌梗死、经皮血运重建、冠状动脉搭桥术或冠脉造影证实的冠状动脉粥样硬化患者。勺形血压：夜间平均收缩压和舒张压与白天的平均值相比降低了10%以上。

1.2.2 治疗方案及AR判定 患者入院当日开始口服阿司匹林100 mg/d，并在24个月的研究随访期间持续治疗。治疗1周后清晨采集空腹静脉血，进行血小板聚集检测。使用血栓弹力图仪（生产厂家：Haemoscope公司）测量血小板抑制率来评价AR。检测花生四烯酸（arachidonic acid，AA）途径诱导的血小板抑制率，结果判定标准：AA抑制率≥50%，表示对阿司匹林敏感；20%～49%，表示对阿司匹林中等敏感；≤20%，表示对阿司匹林耐药，耐药的患者即存在AR[8]。根据血栓弹力图仪测量的血小板抑制率将所有患者分为AR组和非AR组。

1.2.3 随访与不良结局 2年随访以门诊或电话方式进行。随访指标包括患者是否有新发腔隙性脑梗死、脑白质病变加重等影像学进展；是否有新发TIA、缺血性卒中（非腔隙性脑梗死）、冠状动脉疾病、外周血管栓塞等新发血管事件；是否死亡。脑白质病变加重定义为头颅MRI复查Fazekas量表评估分级增加。

1.3 统计学方法 使用SPSS 20.0软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布以中位数（四分位数间距）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用多因素Logistic回归分析，将单因素分析结果中具有统计学意义的因素作为自变量，分析AR与不良结局事件的关系。P＜0.05为差异具有统计学意义。

表1 两组基线特征比较

2 结果

共纳入94例患者，年龄范围49～84岁，平均年龄66.20±7.37岁，其中男性55例（58.5%），女性39例（41.5%）。随访期间死亡5例，死亡原因包括肺栓塞2例，感染2例，肿瘤1例。CSVD患者中AR发生率为23.4%（22/94）。94例患者中，腔隙性脑梗死43例，血管性痴呆35例，血管性帕金森病16例，三组人群中AR发生率分别为25.6%（11/43）、22.9%（8/35）、18.8%（3/16），整体差异无统计学意义（P=0.855）。

2.1 两组基线特征比较 相较于非AR组，AR组年龄、男性占比以及TG和24 h平均动脉压水平更高，差异有统计学意义。其余因素两组间差异无统计学意义（表1）。

2.2 AR与不良结局分析 单因素分析显示，AR组脑白质病变加重（54.6%vs27.8%）和新发腔隙性脑梗死（31.8%vs11.1%）发生率高于非AR组，差异具有统计学意义；其余不良结局事件发生率两组间无统计学差异。分别以脑白质病变加重和新发腔隙性脑梗死为因变量，AR为自变量，校正混杂因素后，多因素Logistic回归分析显示，AR组患者新发腔隙性脑梗死风险是非AR组患者的4.70倍（OR4.70，95%CI1.56～24.13，P=0.041），脑白质病变加重风险是4.07倍（OR4.07，95%CI1.28～11.57，P=0.038）（表2）。

3 讨论

阿司匹林是常用的抗血小板药物，主要通过抑制环氧合酶的活性，减少血栓素A2的合成，从而发挥抗血小板聚集的作用[9]。部分患者规律服用阿司匹林后血小板聚集率仍较高或仍然发生缺血事件，提示存在AR。AR的发生机制尚不明确，多认为与患者的依从性、药物代谢和吸收的遗传变异性、给药方案以及药物与药物之间的相互作用等多种因素有关[10]。越来越多的证据表明，AR可导致急性缺血性卒中患者早期神经功能恶化和再发缺血事件增多[11]。

A R的总发生率在不同研究中存在差异，有研究表明CSVD患者中AR的发生率为22%～37%，且在腔隙性脑梗死、血管性痴呆和血管性帕金森病患者中无差异[12]。本研究中，94例CSVD患者中AR总发生率为23.4%，腔隙性脑梗死、血管性痴呆和血管性帕金森病3组人群中AR发生率分别为25.6%、22.9%和18.8%，差异无统计学意义，与既往研究类似。有学者发现AR与年龄、女性、吸烟、糖尿病等因素相关[13]。还有研究发现AR与TG、平均动脉压、年龄等因素相关[14]。本研究发现AR患者中TG、24 h平均动脉压更高，年龄更大，男性更多见。高血脂可导致脂肪酸环氧合酶升高，促使花生四烯酸与其乙酰化位点结合，促进血栓素A2合成，促使血小板聚集[15]，因而血脂异常的患者可能发生AR的比例更高。血压控制不佳患者，尤其是平均动脉压升高患者更容易出现动脉粥样硬化及血管内皮功能障碍，内皮损伤会使血小板聚集率增高，从而可能导致AR的发生率增高[16]。高龄患者一方面动脉粥样硬化危险因素更多见，动脉粥样硬化程度较严重，另一方面高龄患者药物代谢能力减弱，药物之间相互作用多，因而较易发生AR。

Staszewski等[14]的研究表明，AR患者发生腔隙性脑梗死的风险是非AR患者的3倍。有学者对180例卒中患者进行2年的随访，发现AR患者比非AR患者再发心脑血管事件风险比例高89%，但该研究未对脑血管事进行进一步的细分[17]。目前大部分研究均未针对CSVD人群，也未对不良结局中的脑梗死的类型进行分类。本研究通过2年的随访发现，CSVD中AR患者新发腔隙性脑梗死风险显著高于非AR患者。CSVD主要临床表现为腔隙性脑梗死，因此AR可能是导致CSVD患者新发腔隙性脑梗死风险增加的相关因素。另外，本研究的结果显示CSVD中AR患者的新发非腔隙性脑梗死或TIA等其他不良结局事件发生率与非AR患者相比无显著差异，提示AR可能与CSVD患者新发腔隙性脑梗死或TIA等其他不良结局事件无关。

国外有学者认为CSVD中超过1/3的患者会出现影像学进展[18]。本研究发现34.0%（32/94）的患者存在脑白质病变加重，其中AR组患者脑白质病变加重发生率更高，为54.6%（12/22），与既往研究类似。这提示当患者出现AR，应及时调整治疗方案，优化抗血小板治疗。目前推荐的缺血性卒中患者阿司匹林给药剂量为均一化治疗方案，没有对患者进行危险因素分层，未来个体化抗血小板治疗将成为发展方向。有学者认为通过AR实验室检测结果来调整抗血小板治疗方案是合理的[19]。在临床实践中对规律服用抗血小板药物仍存在症状性缺血性事件的患者可以进行实验室检测，以筛选出具有AR患者。对于存在AR的患者可以采用个性化的抗血小板治疗计划，如调整阿司匹林剂量、联合应用氯吡格雷或更换为其他抗血小板药物。

表2 AR与不良结局分析

本研究有一定的局限性：为单中心研究，样本量较少，由此可能造成选择偏倚。未来需要进一步扩大样本量，进行多中心、大样本研究，并延长随访时间，以进一步验证上述结论。