来曲唑用于多囊卵巢综合征患者的促排卵效果及对内脏脂肪素、单核细胞趋化蛋白-1水平的影响

田 勇，冉 林，谷 新，柯凤梅，税成愈

(恩施土家族苗族自治州中心医院妇产科，湖北 恩施 445000)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是导致育龄期女性月经紊乱及不孕的常见内分泌疾病，主要原因为卵泡发育障碍，以月经稀发、无排卵、高雄激素血症及卵巢多囊样改变为临床表现[1]。目前对该病的治疗主要以促进排卵及人工助孕等为主，枸橼酸氯米芬(clomiphene citrate，CC)是临床常用的促排卵药物，价格低廉，服用方便，但近年来有研究结果发现，CC虽然可以较好地提高排卵率，但患者临床妊娠率较低，且部分患者耐受[2]。来曲唑(letrozole，LE)是人工合成的第3代芳香化酶抑制剂，具有高度的特异性和高效的选择性，可阻碍雄激素向雌激素转化，使卵巢中雄激素短暂蓄积，促进卵泡生长发育，且药物耐受性好，不良反应少，或可取代CC成为PCOS促排卵的一线药物[3-4]。本研究采用LE治疗PCOS，观察其促排卵效果及对内脏脂肪素、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)水平的影响，为临床提供参考，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

研究获得医院伦理委员会批准，选取2018年1月至2019年6月恩施土家族苗族自治州中心医院收治的多囊卵巢综合征患者100例。纳入标准：(1)符合PCOS诊断标准[5](符合其中2点即可)，①无排卵或排卵稀少，②高雄激素表现，③超声检查可见>12个直径2～9 mm的卵泡或卵巢体积>10 ml；(2)年龄20～36岁；(3)子宫输卵管造影术检查显示，子宫形态正常，至少一侧输卵管通畅；(4)已婚，性生活正常，男方精液检查正常；(5)患者知情，自愿签署同意书。排除标准：(1)合并生殖泌尿系统急性感染或性传播疾病者；(2)严重遗传、躯体疾病或精神心理障碍者；(3)入组前2个月内使用过激素类药物或促排卵治疗者；(4)月经周期第2—4日卵巢有≥10 mm的液性暗区者。按照随机数字表法分为LE组与CC组，每组50例。观察组患者年龄24～36岁，平均(27.51±2.48)岁；病程10个月至4年，平均(2.98±0.82)年。对照组患者年龄25～36岁，平均(28.15±2.95)岁；病程11个月至5年，平均(3.15±0.90)年。两组患者的一般资料相似，具有可比性。

1.2 方法

IE组患者于月经周期第3—7日口服来曲唑片(规格：2.5 mg)，1次2.5 mg，1日1次，连续服用5 d。CC组患者于月经周期第3—7日口服枸橼酸氯米芬胶囊(规格：50 mg)，1次50 mg，1日1次，连续服用5 d。两组患者均于月经周期第10日通过阴道超声监测卵泡发育情况，当最大卵泡直径>20 mm时，肌内注射绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)10 000 U诱发排卵，嘱患者在HCG注射日的第2、3日同房，并于HCG注射48 h后行排卵监测，发生排卵者口服黄体酮胶囊100 mg，共服用14 d。停药后检测尿HCG，结果呈阳性患者于排卵后35 d行阴道超声检查，若观察到子宫腔内有妊娠囊及胎心搏动则为临床妊娠。

1.3 观察指标

(1)促排卵效果，包括成熟卵泡数、单卵泡发生率、周期排卵率、排卵率、妊娠率、卵巢过度刺激综合征(ovarian hyper-stimulation syndrome，OHSS)发生率及早期流产率。(2)比较两组患者卵泡期、注射HCG日及黄体期的子宫内膜厚度。(3)抽取两组患者治疗前后清晨空腹静脉血5 ml，离心分离血清，冷冻保存待测。采用酶联免疫吸附法检测血清内脏脂肪素、MCP-1水平；采用化学发光法检测睾酮(T)、黄体生成素(LH)/促卵泡刺激素(FSH)水平。采用稳态模型法计算胰岛素抵抗指数(insulin resistance index，HOMA-IR)，HOMA-IR=空腹血糖(FPG)×空腹胰岛素(FINS)/22.5；计算体重指数(BMI)，BMI=体质量/身高2。(4)记录治疗期间不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者促排卵效果比较

LE组患者成熟卵泡数、OHSS发生率及早期流产率明显低于CC组，单卵泡发生率明显高于CC组，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组患者周期排卵率、排卵率和妊娠率的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者促排卵效果比较

2.2 两组患者不同时期子宫内膜厚度比较

LE组患者卵泡期和黄体期子宫内膜厚度明显大于CC组，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组患者注射HCG日子宫内膜厚度的差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者不同时期子宫内膜厚度比较

2.3 两组患者治疗前后血清内脏脂肪素、MCP-1水平比较

治疗前，两组患者血清内脏脂肪素、MCP-1水平的差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，LE组患者血清内脏脂肪素明显高于CC组，MCP-1水平明显低于CC组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后血清内脏脂肪素、MCP-1水平比较

注：与治疗前比较，△P<0.05；与CC组比较，▲P<0.05

Note: vs. before treatment,△P<0.05; vs. the CC group,▲P<0.05

2.4 两组患者治疗前后性激素、HOMA-IR及BMI水平比较

治疗前，两组患者T、LH/FSH、HOMA-IR及BMI水平的差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后LE组患者T、LH/FSH、HOMA-IR及BMI水平明显低于CC组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后性激素、HOMA-IR及BMI水平比较

注：与治疗前比较，△P<0.05；与CC组比较，▲P<0.05

Note: vs. before treatment,△P<0.05; vs. the CC group,▲P<0.05

2.5 两组患者不良反应发生情况比较

CC组患者出现关节痛2例，恶心1例，不良反应发生率为6.00%；LE组患者出现关节痛1例，恶心1例，不良反应发生率为4.00%。两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

PCOS在育龄期女性中发病率可达5%～10%，其中因无卵导致不孕的比例可达70%，严重影响患者心理和生理健康[6]。因此，促排卵治疗是临床治疗该病的重要手段。CC是临床常用的促排卵药物，属雌激素受体拮抗剂，可竞争性结合垂体内源性雌激素受体，抑制雌激素对下丘脑-垂体的负反馈作用，增加LH和FSH的分泌，促进卵泡生长发育。但近年来有研究结果发现，CC的抗雌激素作用还会影响子宫内膜生长及宫颈黏液分泌，可出现多胎妊娠及OHSS等不良后果，且部分患者有耐受现象[7]。LE的作用机制与CC不同，其通过降低外周雌激素，解除雌激素对下丘脑-垂体的负反馈作用，且增加内源性促性腺激素的分泌，促进卵泡生长发育；还能抑制雄激素向雌激素转化，提高卵巢中局部雄激素水平，刺激胰岛素样生长因子及内分泌、旁分泌因子，提高卵泡对促卵泡激素的敏感性，协同促进卵泡生长发育[8]。因LE不会抑制下丘脑雌激素受体，不干扰内源性雌激素负反馈，故不会明显升高LH和FSH水平，不影响多数卵泡发育所需要的FSH阈值，可确保主导卵泡的正常发育[9]。

本研究结果发现，LE组患者成熟卵泡数、OHSS发生率和早期流产率明显低于CC组，单卵泡发生率明显高于CC组，与冯雪等[10]的相关报道一致。分析其原因，LE无拮抗雌激素作用，不影响宫颈及子宫内膜雌激素受体，随着卵泡生长发育，分泌的雌激素可作用于宫颈及子宫内膜细胞，为精子顺利通过宫颈黏液创造有利调节，可明显减少成熟卵泡数，提高单卵泡发生率，减少多卵泡发育及OHSS的发生。本研究结果还发现，LE组患者卵泡期和黄体期子宫内膜厚度明显大于CC组。这可能是因为LE半衰期仅为2 d，可防止过度刺激卵巢，确保排卵功能正常。焦守凤等[11]的研究结果也证实LE对子宫内膜容受性影响较小，安全性高，可降低胎儿致畸率。

已有大量研究结果发现，胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)及代谢性高胰岛素血症可能直接参与PCOS的发病环节，可抑制卵泡生长发育，导致排卵障碍，约50%～70%的PCOS患者存在IR[12-13]。以往研究通过构建PCOS大鼠模型发现，内脏脂肪素可通过连接并激活胰岛素受体，降低血浆葡萄糖及胰岛素水平，增加胰岛素敏感性，且与胰岛素不具有竞争性抑制作用[14]。MCP-1是由巨噬细胞和内皮细胞激活核转录因子(NF)κB通路产生的趋化因子，在炎症因子刺激下可参与动脉粥样硬化、IR及糖尿病等多种病理过程。近年来，有研究结果认为MCP-1可能与PCOS有关，其表达水平升高可促进巨噬细胞浸润到脂肪组织、IR及与肥胖相关的肝脏脂肪变性，引起脂肪细胞代谢及内分泌紊乱[15]。肥胖是PCOS患者的主要临床症状之一，可导致IR及代谢性高胰岛素血症，更易出现排卵障碍[16]。因此，降低BMI也是治疗PCOS的重要目标。本研究中，治疗后，LE组患者血清内脏脂肪素显著高于CC组，MCP-1、T、LH/FSH、HOMA-IR及BMI水平显著低于CC组，表明采用LE治疗可以有效纠正患者内脏脂肪素、MCP-1及性激素水平，具有较好的减轻体质量、抗IR作用，且具有较高的安全性。

综上所述，LE可促进多囊卵巢综合征患者内脏脂肪素水平升高，抑制MCP-1分泌，是一种有效、安全的促排卵药物，且具有较高的单卵泡发生率，可避免多胎妊娠及PCOS，改善子宫内膜容受性。