重组人白介素-11用于化疗后血小板减少症糖尿病患者水肿的发生情况观察

许美凤，彭太芳，廖修用，刘恩强，瞿家权，黄淑蓉

(1.重庆市黔江中心医院血液肿瘤科，重庆 409000； 2.重庆市黔江中心医院质控办，重庆 409000)

注射用重组人白介素-11(recombinant human interleukin-11，rhIL-11)是一种应用基因重组技术生产的促血小板生长因子，可刺激骨髓造血干细胞的巨核祖细胞增殖，诱导巨核细胞的成熟分化，升高血小板计数。该药主要用于实体瘤和白血病放、化疗后血小板减少症的治疗。2018年《重组人白介素-11治疗血小板减少症临床应用中国专家共识》的用药安全管理中提出，水肿为特别关注的不良反应之一，发生率可高达8%[1]。而糖尿病发展到一定阶段可出现水肿症状。为了解糖尿病患者使用rhIL-11是否会增加水肿风险，本研究采用回顾性、单中心对照研究方式，探讨了rhIL-11用于化疗后血小板减少症糖尿病患者水肿的发生情况，为血管通透性高的特殊患者安全使用rhIL-11提供依据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

回顾性选取2012年2月至2018年12月重庆市黔江中心医院收治的因恶性肿瘤化疗后出现Ⅲ度以上血小板减少症而采用rhIL-11治疗的糖尿病患者30例作为糖尿病组，同期无糖尿病病史患者31例作为对照组。两组患者糖化血红蛋白水平的差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者其余一般资料的均衡性较高，具有可比性，见表1。恶性肿瘤类型：肺鳞癌 8例，肺小细胞癌8例，肺腺癌9例，直结肠癌5例，宫颈鳞癌9例，食管鳞癌7例，鼻咽鳞癌 9例，乳腺癌6例。根据美国国立综合癌症网络指南选择化疗方案，常见化疗药包括：紫杉醇类、依托泊苷、铂类、伊立替康、奥沙利铂、氟尿嘧啶类和培美曲塞等。纳入标准：(1)有病理学依据，诊断为实体恶性肿瘤；(2)均为标准的化疗后出现血小板抑制；(3)化疗后血小板计数<50×109/L；(4)治疗前无水肿症状，包括无胸腹腔积液；(5)体能评分(KPS评分)60～100分；(6)糖尿病组患者糖化血红蛋白水平4%～7.5%；糖尿病病史(15.22±2.38)年；口服药物治疗者23例(使用1种抗糖尿病药者12例，使用2种抗糖尿病药者8例，使用3种及以上抗糖尿病药者3例)，使用胰岛素治疗者7例。排除标准：合并慢性肾病、高血压、心脏病及肝病者；发生严重营养不良及低蛋白血症者。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

两组患者化疗后血小板计数<50×109/L时，给予注射用rhIL-11(Ⅰ)(规格：1.5 mg)1.5 mg，皮下注射，1日1次，疗程7～14 d。

1.3 观察指标与疗效评定标准

比较两组患者应用rhIL-11皮下注射14 d内水肿发生情况的差异，并对糖尿病组患者水肿发生情况与年龄的相关性进行分析，观察其他不良反应发生情况。用药期间测量体质量，对出现水肿患者评估体表水肿情况，如发生中度水肿，常规彩超检查是否存在胸腹水。水肿分度：轻度为仅见于眼睑、眶下软组织、胫骨前及踝部皮下组织水肿，指压后组织轻度下陷，平复快，有时早期水肿，仅有体质量迅速增加而无水肿征象表现；中度为全身疏松组织均有可见性水肿，指压后凹陷深或明显，平复缓慢；重度为全身组织严重水肿，身体低垂部皮肤紧张发亮，可有液体渗出，甚至多浆膜腔积液。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者水肿发生情况及体质量变化情况比较

糖尿病组患者的水肿发生率为50.00%(15/30)，明显高于对照组的12.90%(4/31)，差异有统计学意义(χ2=9.783，P=0.002)；糖尿病组患者的体质量增加值明显高于对照组，差异有统计学意义(Z=-3.098，P=0.002)，见表2。

表2 两组患者水肿发生情况及体质量变化情况比较

注：与糖尿病组比较，aP<0.05

Note: vs. diabetes group,aP<0.05

2.2 糖尿病组不同年龄患者水肿发生情况比较

糖尿病组≥60岁患者的水肿发生率为52.94%(9/17)，略高于<60岁患者的46.15%(6/13)，且前者发生1例重度水肿；但两个年龄段患者水肿发生率的差异无统计学意义(χ2=0.136，P=0.713)，见表3。

表3 糖尿病组不同年龄患者水肿发生情况比较[例(%)]

注：与≥60岁患者比较，aP>0.05

Note: vs. patients aged ≥60 years,aP>0.05

2.3 两组患者其他不良反应发生情况比较

糖尿病组、对照组患者其他不良反应发生率分别为13.33%(4/30)、12.90%(4/31)，差异无统计学意义(χ2=0.002，P=0.96)，见表4。

表4 两组患者其他不良反应发生情况比较[例(%)]

注：与糖尿病组比较，aP>0.05

Note: vs. diabetes group,aP>0.05

3 讨论

血小板减少症是临床常见的化疗药剂量限制性毒性反应，患者可因血小板减少引发出血风险，严重者可因出血过多死亡。临床采用输注血小板的形式来治疗血小板减少症，但血小板来源紧张，且反复输注血小板可能导致血小板异型抗体的形成，增加输血相关性疾病发生概率[2]。由于出血风险迫使临床医师降低化疗药剂量，延迟化疗甚至终止化疗。rhIL-11可以增强早期造血祖细胞的生长，刺激巨核细胞生成和红细胞生成，从而使外周血小板数目增多[3]；该药治疗肿瘤化疗所致血小板减少症疗效确切。然而，临床应用rhIL-11的过程中仍存在用药适应证、用法与用量不合理等现象，应充分重视及纠正[4]。2018年，原国家食品药品监督管理总局修订了rhIL-11注射剂说明书，特别提出临床医师应当仔细阅读修订内容，在选择用药时应当进行充分的效益/风险分析[5]。rhIL-11大多数不良反应为轻度至中度，停药后大多可迅速消退，但有些不良反应需要临床特别重视，水肿即为应用rhIL-11特别需要关注的不良反应之一[1]。

Dykstra[6]通过动物实验证实，rhIL-11引起水肿可能是rhIL-11促进肾素-血管紧张素-醛固酮系统(rennin-angiotensin-ddosterone system，RAAS)分泌醛固酮导致水钠潴留。糖尿病水肿常见原因有：(1)发生广泛中小动脉血管玻璃样变，致毛细血管通透性增加；(2)糖尿病患者长期处于高血糖、血液黏稠状态，出现血管舒缩调节功能障碍、血管闭塞；(3)RAAS分泌醛固酮引起水钠潴留导致水肿等。虽然现阶段仍无人体试验能证实rhIL-11引起水肿的原因为RAAS系统分泌醛固酮导致水钠潴留，但是已有关于rhIL-11对糖尿病患者微血管病变影响的相关报道。如Abu等[7]对48例患者(其中非糖尿病患者19例，糖尿病视网膜病变患者29例)的视网膜Muller细胞上IL-11及其受体的表达进行研究，结果显示，糖尿病增殖性视网膜病变患者的IL-11水平明显高于非糖尿病患者，认为IL-11/IL-11Rα信号可能参与了糖尿病视网膜病变血管生成。因此，糖尿病患者使用rhIL-11可能加大水肿风险。近年的研究结果发现，糖尿病与恶性肿瘤的发生和发展有着密切关系，糖尿病人群罹患恶性肿瘤的风险及死亡率较高[8-9]。秦娟等[10]的研究结果发现，2型糖尿病恶性肿瘤患者的平均年龄明显高于2型糖尿病患者，提示老年糖尿病患者罹患恶性肿瘤风险较高。因此，探讨血管通透性高的特殊恶性肿瘤患者使用rhIL-11的安全性，具有重要的临床意义。特别是老年糖尿病恶性肿瘤患者在使用rhIL-11时发生水肿症状未予重视可能出现严重并发症，危及患者生命。

本研究结果显示，糖尿病组患者的水肿发生率明显高于对照组，体质量增加值明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；糖尿病组≥60岁患者的水肿发生率略高于<60岁患者，且前者发生1例重度水肿，但两个年龄段患者水肿发生率的差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者其他不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。提示糖尿病患者应用rhIL-11治疗血小板减少症可能增加水肿发生概率，高年龄患者发生重度水肿风险可能较高。老年糖尿病恶性肿瘤患者虽无rhIL-11的使用禁忌证，但应注意该药的水肿风险，避免出现毛细血管渗漏综合征(capillary leak syndrome，CLS)，CLS是rhIL-11 的严重不良反应之一[11]；用药过程中，监测血小板水平的变化，在血小板计数升至100×109/L时应及时停药；用药过程中，监测患者体质量变化，如在用药3 d内体质量增加≥2 kg，可能已发生水钠潴留，应及时给予保钾排钠利尿剂治疗，必要时停用rhIL-11；同时注意严重肾功能不全患者的用药剂量[1]。

综上所述，与无糖尿病病史患者相比，糖尿病患者应用rhIL-11治疗化疗后血小板减少症会增加水肿发生概率。临床医师应用该药时应重视糖尿病患者，特别是老年糖尿病患者用药时的水肿反应。本研究未对水肿程度进行量化比较，期待未来进行多中心、大样本研究以进一步论证。