小剂量咪达唑仑对老年下腹部短小手术患者术后谵妄的影响

刘明国

(湖北省中医院麻醉科，湖北 武汉 430061)

术后谵妄(postoperative delirium，POD)属于老年患者常见、多发的术后精神并发症，临床表现为注意力显著障碍、精神运动性激动或迟滞及睡眠-觉醒紊乱[1]。流行病学研究结果表明，>15.0%的POD患者年龄>60岁，其病死率可达4.0%[2]。POD不仅可延缓患者术后康复进度，且极易引发患者抑郁症状甚至产生严重自杀倾向，同时，增加了医疗经济负担和医护人员工作负荷[2-3]。因此，临床需重视并积极预防老年患者POD。咪达唑仑因诱导起效快、镇静催眠作用良好、苏醒时间短及对心血管系统影响小等优点，被广泛应用于麻醉诱导过程中[4]。有研究结果表明，咪达唑仑存在剂量依赖性的遗忘效应，麻醉诱导过程中使用小剂量咪达唑仑能产生满意的镇静效果，减少其他麻醉药用量[5]。但临床关于小剂量咪达唑仑能否减少POD的报道相对少见。因此，本研究探讨了小剂量咪达唑仑对老年下腹部短小手术患者术后谵妄的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2015年10月至2018年10月湖北省中医院收治的择期行下腹部短小手术的老年患者120例。纳入标准：年龄60～85岁；体质量50～85 kg；根据美国麻醉医师协会(American society of anesthesiologists，ASA)相关标准，ASA分级Ⅱ—Ⅲ级；签署手术知情同意书。排除标准：合并严重中枢神经系统损伤者；既往有精神类药物(镇静剂、抗抑郁药等)治疗史者；长期接受抗炎药或免疫调节剂治疗者；癫痫病史者；语言沟通及听力障碍者；重要脏器器质性病变者；既往有心脏、腰部及神经系统手术史者；脑血管意外病史者；既往有阿片类及苯二氮类药物过敏史者；对本研究麻醉方式和乳剂存在禁忌证者；有内分泌疾病史者。随机分为小剂量组、大剂量组和对照组，每组40例。三组患者基线资料的均衡性较高，可比性强，见表1。

表1 三组患者基线资料比较

1.2 方法

(1)术前4 h常规禁食、禁水，高血压者控制血压在160/100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)以下至术晨。进入手术室后，采用多功能监测仪(Philips MP50型)常规监测患者的心电图(ECG)、心率(HR)、呼气末二氧化碳分压(Pet CO2)、血压(BP)、脉搏血氧饱和度(SpO2)及双频脑电指数(BIS)，术前常规输注平衡盐溶液500 ml以扩容，给予患者乳酸钠林格氏液500 ml静脉滴注。(2)全身麻醉诱导：小剂量组患者给予咪达唑仑0.02 mg/kg静脉泵入治疗；大剂量组患者给予咪达唑仑0.1 mg/kg静脉泵入治疗；对照组患者给予0.9%氯化钠注射液2 ml静脉泵入治疗。三组患者均在5 min静脉泵入完毕。所有患者全身麻醉诱导给予芬太尼0.1～0.2 mg静脉注射，再给予异丙酚1.5 mg/kg和顺阿曲库铵0.1 mg/kg静脉注射，麻醉诱导后，经口置入Laryngeal Mask喉罩连接呼吸机进行机械通气，麻醉机设置参数为：吸气压力11 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)，通气频率14次/min，吸呼比1∶2维持，氧流量1.5～2.5 L/min，与压缩空气混合吸入，术中PETCO2维持于35～45 mm Hg，氧浓度控制在约40%。(4)麻醉维持：术中持续静脉泵注异丙酚4～8 mg/(kg·h)，追加芬太尼0.05～0.1 mg，给予顺苯磺酸阿曲库铵间断静脉注射，随时调整异丙酚、芬太尼用量，密切监测其生命体征，根据手术进程停药。术毕前30 min停用肌肉松弛药，术毕切口缝皮开始，停止麻醉药输注，待患者自主呼吸恢复、呼吸频率≥10～12次/min、潮气量≥6～7 ml、脱氧吸空气5 min后SpO2≥95%后拔除喉罩，再常规应用阿托品0.5 mg、新斯的明0.3～0.5 mg拮抗肌肉松驰药，依据手术情况常规给予患者氟马西尼0.3 mg，以拮抗其体内残余咪达唑仑。

1.3 观察指标

(1)生命体征指标：监测时间选取麻醉诱导前(T0)、给药后5 min(T1)、手术开始切皮时(T2)、手术5 min(T3)、手术10 min(T4)、手术30 min(T5)和术毕(T6)，记录三组患者不同时间点的平均动脉压(MAP)、HR及SpO2。(2)麻醉药用量：记录三组患者术中异丙酚和芬太尼的用量。(3)谵妄评估：选用谵妄量表分析系统(confusion assessment method-chinese reversion，CAM-CR)[6]相关诊断标准评估三组患者术后1、6、24、48及72 h的谵妄情况。CAM-CR量表为半定式评定量表，内容涉及急性病程、注意障碍、思维混乱、意识障碍、记忆减退、知觉障碍、兴奋迟滞、病情波动及睡眠-觉醒周期改变等11个条目，采用4级评分法(1～4分)，分别表示不存在、轻度存在、中度存在及重度存在，分值为11～44分；当分值≥22分，可判断患者为谵妄。(4)血清皮质醇(Cor)水平测定：于术前及术后1 d，采集三组患者清晨空腹静脉血，经离心分离，静置，取上清液，冷藏备检。采用化学发光检测法测定三组患者血清Cor水平。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行统计学分析，计量资料采用形式记录，重复测量数据采用重复测量数据的方差分析，若差异有统计学意义，两组间进一步比较采用独立样本t检验，组内比较采用LSD-t检验；治疗前后比较采用配对样本t检验；计数资料采用率(%)表示，组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法；P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者不同时间生命体征指标水平比较

与T0时相比，小剂量组患者T2—T6时的MAP水平呈先升高后降低趋势，大剂量组和对照组患者T1—T6时的MAP水平呈先升高后降低趋势，均明显高于同组T0时；小剂量组患者T1—T2时、大剂量组T1—T4时和对照组T1—T6时的HR水平均呈逐渐升高趋势，明显高于同组T0时，差异均有统计学意义(P<0.05)。T0—T6时，三组间关于MAP的时间点效应及时间点与组间交互效应，关于HR的时间点效应比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；三组间关于SpO2的组间效应、时间点效应及时间点与组间交互效应比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.2 三组患者术中异丙酚、芬太尼用量比较

三组患者组间异丙酚、芬太尼用量比较，差异有统计学意义(P<0.05)；其中，大小剂量组患者明显低于对照组，小剂量组患者明显低于大剂量组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.3 三组患者不同时间CAM-CR评分比较

术后1～72 h，三组患者CAM-CR评分先升高后降低；术后1～24 h，三组患者CAM-CR评分组间比较的差异均有统计学意义(P<0.05)；三组患者组内不同时间点CAM-CR评分比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表2 三组患者不同时间生命体征指标水平比较

表3 三组患者术中异丙酚、芬太尼用量比较

注：与对照组比较，aP<0.05；与大剂量组比较，bP<0.05

Note: vs. control group,aP<0.05; vs. high-dose group,bP<0.05

2.4 三组患者不同时间血清Cor水平比较

术后1 d，三组患者血清Cor水平较术前明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)；三组患者组间比较的差异均有统计学意义(P<0.05)；大、小剂量组患者血清Cor水平明显低于对照组，小剂量组患者明显低于大剂量组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表4 三组患者不同时间CAM-CR评分比较分)

3 讨论

随着社会老龄化程度的进一步加深，老年手术患者数量剧增。老年患者由于身体机能日益减退，常合并各种慢性基础性疾病，脑血流量逐渐减少，脑代谢速率越发缓慢，大脑皮质对缺氧的耐受能力和药物代谢能力严重降低；加之脑组织和多处神经核的退行性衰变，严重影响中枢神经递质系统的表达、调控功能，造成中枢神经递质含量逐渐减少，极易引发脑功能障碍，一旦受到外科手术刺激，极易出现POD[7]。同时，麻醉诱导后，极易出现低血压，加之术前长期禁食、禁饮，可导致血容量不足和脑部长时间缺血缺氧，从而增加POD发生概率。大部分下腹短小手术因椎管内麻醉不能达到完全阻滞效果，造成手术操作对腹膜、内脏的牵拉对机体产生伤害性刺激，并将该信号通过神经通路向心传导产生不同程度的内脏牵拉痛感，再通过内脏神经反射影响血液动力学平衡，导致HR、BP及呼吸等变化。咪达唑仑作为广泛应用于临床麻醉诱导过程中的镇静药，具有良好镇静、顺应性遗忘、催眠、抗焦虑、抗惊厥和肌肉松驰的功效。通常，临床麻醉医师出于对苏醒时间长短的考虑，常在老年患者麻醉诱导中给予咪达唑仑，以达到良好麻醉效果。因此，以往临床行下腹短小手术麻醉常选择辅助应用较大剂量咪达唑仑来消除患者紧张情绪，提高麻醉质量和患者手术舒适性。但是，麻醉医师在长期的工作实践中发现，在老年患者全身麻醉诱导中不给予或者仅给予极少量咪达唑仑，同样能达到良好的麻醉效果，在老年患者术毕苏醒时间和苏醒质量上具有一定的优势[8]。本研究针对120例行下腹短小手术治疗的老年患者，探讨不同剂量咪达唑仑和不使用咪达唑仑对老年患者POD的影响，发现小剂量咪达唑仑的麻醉效果佳，可起到良好镇静效果，能减轻对老年患者的血液动力学干扰，对呼吸参数和肺功能影响作用较轻，有利于减少POD的发生。

表5 三组患者不同时间血清Cor水平比较

注：与术前比较，aP<0.05；与对照组比较，bP<0.05；与大剂量组比较，cP<0.05

Note: vs. before surgery,aP<0.05; vs. control group,bP<0.05; vs. high-dose group,cP<0.05

本研究中，三组患者的HR、MAP水平均呈先升高后降低趋势，而小剂量组的变化幅度相对其他两组较轻，其次是大剂量组，说明小剂量咪达唑仑更利于维持下腹短小手术患者的血流动力学平衡，与张爽等[8]的研究结果相似。T2、T3及T6时，HR、MAP的波动幅度最大，考虑为麻醉药注射后，手术开始切皮等操作即刻能对患者机体产生一定刺激，引发机体应激反应，继而影响交感神经系统，引起交感神经兴奋，并作用于肾上腺髓质素(ADM)，使ADM对儿茶酚胺表达过量，从而导致心肌耗氧和心血管负荷增加[9]。而后，随着镇静效果持续强化，对患者产生的刺激持续降低，故三组患者HR、MAP水平呈逐渐降低趋势。侯雪琦等[5]的研究结果表明，麻醉诱导前静脉注射小剂量咪达唑仑能达到满意镇静效果和顺行性遗忘效应，在不影响患者术后苏醒时间的同时，还可有效预防POD。张莉等[10]将小剂量咪达唑仑复合麻醉药应用于眼科手术患者中，能明显减轻患者的应激反应，降低其血压和儿茶酚胺水平。武霄[11]将小剂量咪达唑仑复合芬太尼用于全身麻醉诱导中，对维持老年手术患者的血流动力学稳定起到协同作用。此外，小剂量咪达唑仑所引起的HR、MAP短暂、小幅度升高，有助于机体血液搏出量增加，改善左心室的后负荷，以促进心脏供氧和组织灌注，对下腹部短小手术建立二氧化碳气腹所致机体血液动力学改变有一定积极改善作用。

张大志等[12]的研究结果显示，阿片类药物可能增加POD的发生。其中，异丙酚能够内源性生理拮抗γ-氨基丁酸及其受体，而γ-氨基丁酸是脑内主要抑制性神经递质，其表达异常可影响中枢神经系统而产生急性功能障碍，是导致POD发生的主要作用机制[13]。本研究结果显示，大、小剂量组患者异丙酚、芬太尼用量明显低于对照组，小剂量组患者明显低于大剂量组，差异均有统计学意义(P<0.05)；说明小剂量咪达唑仑能起到良好麻醉效果，减少阿片类药物的使用。其次，本研究中，术后1～72 h，三组患者的CAM-CR评分呈先升高后降低趋势，术后1～24 h，三组患者CAM-CR评分组间比较的差异均有统计学意义(P<0.05)，其中小剂量组CAM-CR评分变化幅度最小；提示小剂量咪达唑仑对预防老年下腹短小手术患者的POD有一定临床意义。相关研究结果表明，血清Cor水平升高可提示POD的发生[14]。本研究中，术后1 d，三组患者血清Cor水平较术前明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)；大、小剂量组患者血清Cor水平明显低于对照组，小剂量组患者明显低于大剂量组，差异均有统计学意义(P<0.05)；可进一步说明小剂量咪达唑仑可能通过降低血清Cor水平增幅以达到减少POD的发生。考虑其作用机制可能为，在麻醉诱导时应用小剂量咪达唑仑，能作用于下丘脑-垂体-肾上腺轴，产生负反馈抑制作用，以降低Cor水平。

综上所述，小剂量咪达唑仑用于老年下腹部短小手术中的镇静效果更佳，有利于老年患者术中循环稳定，减少麻醉药用量，减少POD的发生。在提高患者术后早期康复质量、患者及家属术后舒适感的同时，降低了麻醉医师和复苏室护师的工作量，对优化医疗资源起到了一定积极作用。